2019 ASH 北京：骨髓增生异常研究进展

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为了推广第60届美国血液学会年会（American Society of Hematology，ASH；2018年12月）新理论、新方法和新技术及国外血液领域的最新进展，中华医学会北京分会于2019年1月18日至19日召开“2019 ASH北京传达会”，会议邀请了诸多专家教授讲解美国血液年会相关内容。 其中有关骨髓增生异常研究进展如下：

luspatercept治疗骨髓增生异常综合征

MDS以无效性红细胞生成、贫血和通常需要红细胞（RBC）输血为特征。为了评估将红细胞成熟剂luspatercept用于MDS患者的疗效，Fenaux和同事在229例极低危至中危MDS患者（其中90%有环状铁粒幼红细胞和SF3B1突变）中，开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验（abstract 1）。患者接受luspatercept（每3周1次，每次1 mg/kg）或安慰剂皮下给药治疗≥24周。

与安慰剂组相比，在luspatercept组中，不依赖RBC输血8周（37.9% vs. 13.2%）和12周（28.1% vs. 7.9%）的患者比例显著较高。此外，接受luspatercept治疗患者的血红蛋白升高。luspatercept的耐受性一般良好。luspatercept是输血依赖性MDS患者的一种有希望的新疗法。 

艾曲波帕（eltrombopag）治疗骨髓增生异常综合征

Vicente和同事在患低危至中危2骨髓增生异常综合征的30例患者中，对血小板生成素受体激动剂艾曲波帕开展了一项2期、剂量递增研究（abstract 229）。每2周增加一次艾曲波帕剂量（50 mg/d），在16～20周时增加至最大剂量150 mg/d。

在15个月随访期间，47%患者的血细胞减少改善，33%的患者保持稳定。部分患者在停药后出现血细胞计数减少，而再次用药后有第二次应答。艾曲波帕一般耐受性良好，但3例患者出现了3级肝毒性，其中2例患者的3级肝毒性可逆，肝毒性逆转后以较低剂量继续用药。最初76%的患者有基因突变，17%在服用艾曲波帕期间获得了新的细胞遗传学异常，但并无患者转化为急性白血病，也未出现治疗相关死亡或体细胞克隆扩增。对于既往有骨髓增生减低病史的患者，艾曲波帕在恢复造血方面似乎特别有效。 

rigosertib和阿扎胞苷治疗骨髓增生异常

rigosertib是一种RAS类似物，可能通过阻断高危MDS患者的几个下游通路来改善失调的信号转导，它与阿扎胞苷联合用药可减缓白血病细胞生长，诱导白血病细胞凋亡。为了评估rigosertib与阿扎胞苷联合用药对高危MDS患者的效用，Navada和同事在57例高危MDS患者中开展了一项2期扩展研究（abstract 230），其中27例既往使用去甲基化药物（HMA）治疗失败。患者每天接受rigosertib（840 mg或1,120 mg）2次，治疗3周，在第2周期间接受AZA（75 mg/m2）。

在首次接受HMA治疗的患者中，使用≥840 mg的剂量时，ORR为90%，CRR为34%；中位12.2个月时出现复发。在既往HMA治疗失败的患者中，ORR为60%，10.8个月时出现复发。血尿常见（48%），但在采用缓解策略后，仅5%出现了3级血尿。总之，联合用药具有良好的耐受性，并且已经以重复周期给药＞2年。

鲁索替尼和parsaclisib治疗骨髓纤维化

骨髓纤维化患者对JAK1/2抑制剂鲁索替尼的应答逐渐减弱，原因可能是持续的PI3K/AKT活化。为了在鲁索替尼应答情况欠佳的患者中研究PI3Kδ抑制剂parsaclisib的安全性和疗效，Daver和同事开展了一项包括两个部分的2期研究（abstract 353），首先是包含10例患者的安全性导入期，随后将18例患者随机分配接受parsaclisib治疗（以每天10或20 mg剂量用药8周，然后每周用药1次）。

在24周用药期间，血红蛋白浓度和血小板计数仍然保持稳定。不良反应包括6例患者出现皮疹（皮疹在研究期间消退），以及有其他危险因素的2例患者出现转氨酶升高。患者早在第4周已经开始出现脾缩小，截至第24周有63%的患者出现脾缩小；24周时的症状中位改善幅度为36%。考虑到研究中无严重毒性，并且有疗效证据，因此优化剂量的进一步研究正在进行中。

selinexor治疗难治性骨髓增生异常

selinexor诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。Taylor和同事开展了一项2期试验，在19例去甲基化药物难治性MDS患者中确定了selinexor的安全性和疗效（abstract 233）。selinexor以每周2次、每次60 mg的剂量口服给药，每给药2周后停药1周。

ORR为32%，缓解持续时间为6.8个月。与历史对照相比，9.7个月的中位OS显著较长。有SF3B1热点突变的患者对selinexor的应答显著较高。此外，NF-κB靶基因减少，Myc转录水平降低。疲劳是此药的主要不良反应。研究者认为，selinexor与破坏MDS其他致癌通路的靶向药物联合用药可进一步改善患者应答。

guadecitabine治疗骨髓增生异常

guadecitabine是一种去甲基化药物，由于其对胞苷脱氨酶的降解有抗性，因此作用持续时间长。Garcia-Manero和同事报告了该药物两项2期研究的结果。

在第一项研究（abstract 231）中，将既往接受过治疗或未接受过治疗的102例中危或高危MDS或慢性粒单核细胞白血病患者随机分组，每28天一个周期，每个周期接受5天的每天guadecitabine（60 mg/m2或90 mg/m2）治疗。中位随访期为3.2年。

在未接受过治疗的患者中，总缓解率（ORR）为37%，完全缓解率（CRR）为22%，中位OS为23.4个月。在既往难治性患者中，ORR为32%，CRR为4%，中位OS为11.7个月。与无TP53突变的患者相比，有TP53突变的患者OS较短（7.4个月 vs. 22.6个月），骨髓原始细胞＞5%、对红细胞输血依赖、患高危疾病和体力状况评分＞1分的患者OS也较短。较大剂量组并未表现出显著较重的血细胞减少。

在第二项研究（abstract 232）中，既往未接受过治疗的94例中危2或高危MDS患者接受了guadecitabine（60 mg/m2）。

ORR为65%，CRR为26%，在11.1个月的中位随访期后，OS为17.2个月，无事件生存期为7.0个月。3级毒性包括疲劳、感染性事件和血小板减少症。研究者得出结论，guadecitabine具有良好的耐受性，并且使用guadecitabine的结局优于使用阿扎胞苷和地西他滨的结局。

PEG-干扰素或羟基脲治疗骨髓增生异常

羟基脲（HU）是高危真性红细胞增多症（PV）或原发性血小板增多症（ET）患者的常规治疗，而聚乙二醇化干扰素α-2a（PEG）可能改变病程。为了比较这两种药物，Mascarenhas和同事开展了一项随机、开放标签、3期试验（abstract 577），在这项试验中，年龄＞60岁，首次接受治疗，患血栓形成、血小板增多和有症状的脾肿大的106例患者接受了HU或PEG治疗，中位治疗持续时间为86周。

使用HU或PEG的ORR（分别为40.7%和59.6%）和CRR（20.4%和28.8%）相似。HU和PEG分别使10.8%和16.7%患者的脾肿大缩小至正常大小。与PV组患者相比，ET组患者的骨髓形态学反应略常见。在有CALR突变的患者中，HU组3例患者均观察到了CRR，但PEG组3例患者仅有1例观察到了CRR。37%的患者（HU组28%和PEG组46%）发生了≥3级的不良事件，但毒性不是任一药物停药的主要原因。作者得出结论，两种药物对首次接受治疗的PV或ET患者似乎有效。 

地拉罗司治疗骨髓增生异常综合征患者的铁超负荷

反复接受红细胞输血的骨髓增生异常综合征（MDS）患者会在组织内发生铁积聚。铁螯合能否改善这些患者的生活质量和生存仍不清楚。为了阐明这一问题，Angelucci和同事开展了一项随机、双盲、3期研究，研究中以2:1的比例将225例患者（患低危或中危MDS，铁蛋白＞1,000 ng/mL，输血＞15个单位）随机分组，接受地拉罗司或安慰剂治疗（abstract 234）。

地拉罗司组的中位治疗时间比安慰剂组长217天。地拉罗司组的无事件生存期显著延长（1,440天 vs. 1,091天），中位总生存期（OS）显著延长（1,907天 vs. 1,509天），铁蛋白水平下降。由于本试验纳入的受试者数量少于预期，因此结局（例如心力衰竭和肝硬化）未达到统计学显著性，且重度不良事件发生率无差异。尽管如此，试验结果仍支持对有铁中毒表现的MDS患者使用铁螯合治疗。