多学科病例解析 | HR阳性、HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗

病史简介

患者，女性，37岁，2012年3月11日，行左乳癌改良根治术，肿物大小为5cm。术后病理：浸润性导管癌，淋巴结6/7枚，ER（>50%+）、PR（>30%+）、HER-2（3+）、Ki67（>30%+）。术后诊断为pT2N2M0 ⅢA期。

问题：患者的术后辅助治疗方案如何制订？

乳腺内科专家点评

结合患者手术及病理相关情况，可知其术前肿物为5cm，术后淋巴结捡取数目不足，但有6/7枚为阳性。如果扩大淋巴结捡取数目，可能N分期更差，故患者术前如能进行更充分的术前评估，进行新辅助化疗。甚至放疗可能对患者更有益处。

临床试验证明：相同的临床治疗方案无论是在术前还是术后采用，患者的长期预后都是相同的。但术前的全身治疗可使原不可手术的肿瘤实现可手术，原可手术的患者获得保乳机会等潜在益处。术前全身治疗可以提高保乳手术的成功率并提供观察个体化全身治疗的临床和病理疗效的机会。尤其HER-2阳性的患者，应进行包括至少9周的曲妥珠单抗的术前全身治疗。

就患者而言，未进行术前新辅助治疗，评估其术后复发风险因素：发病年龄<35岁、肿块5cm、淋巴结6/7枚、HER-2阳性，为高危患者。参考既往包括NSABP B-31/N9831以及BCIRG006的研究得出，优选EC-TH或TCH方案。并且在化疗结束后继续应用曲妥珠单抗至满1年。该高危患者根据SOFT/TEXT研究应选用OFS联合AI进行辅助内分泌治疗至少5年。

放疗科专家点评

患者肿块大小为5cm，如果能进行术前新辅助治疗，可能达到降期的目的，甚至达到病理完全缓解pCR，从而得到生存获益。患者术后病理提示，淋巴结转移6/7枚。因其淋巴结转移数目较多，故应进行包括患侧胸壁及锁骨上区的足剂量放射治疗。

辅助治疗：术后于当地医院行TC×1个周期、TP×2个周期、TAC×1个周期辅助化疗。化疗后，行左胸壁放疗，其后于2012年11月开始服用他莫昔芬辅助内分泌治疗1年。

病情变化：2013年10月，复查发现多发骨转移，DFS为18个月。

问题：如何进行下一步治疗？

乳腺内科专家点评

患者实际实施的术后辅助化疗、放疗治疗方案强度不够，并且未进行规范的抗HER-2治疗。骨转移为乳腺癌常见的转移部位，有研究发现，约70％的癌症患者会发生骨转移。常见的部位多为脊柱、肋骨、骨盆腰背部、胸部等部位。而首发症状为骨转移者占27%～50%。

患者在他莫昔芬内分泌治疗1年后发生骨转移，可能存在内分泌原发耐药，但也可能由于辅助内分泌治疗强度不足造成疾病复发。因此，该患者晚期一线可首选抗HER-2治疗联合化疗。化疗结束后，可转换为内分泌治疗联合曲妥珠单抗靶向治疗。

后续治疗：由于患者拒绝化疗，2013年10月，行戈舍瑞林+来曲唑内分泌治疗5个月，疗效为非CR/非PD，此后，患者因不良反应改为戈舍瑞林+阿那曲唑治疗，6个月后，自行停药半年。

病情变化：2015年3月，复查骨ECT及CT出现新发骨转移。PFS为18个月。

问题：如何进行下一步治疗？

病理科专家点评

乳腺癌骨髓转移患者并不少见，通常多发生于有骨转移背景的患者中，并且激素受体阳性患者的发生率略高于激素受体阴性者，临床表现上多为一系或三系的降低。骨穿及骨活检是诊断的可靠手段。患者周身多处骨转移。自确诊骨转移至发生骨髓转移有2年多的时间，符合疾病的发展过程。

乳腺内科专家点评

对于已发生骨髓转移的患者，预后很差，未接受化疗者中位生存期仅1个月。有回顾性的临床试验分析结果表明：联合化疗和单药化疗中位生存期分别为10个月和16个月。

虽然患者在初次曲妥珠单抗治疗后2个月出现疾病进展，但考虑到前序治疗未采用标准的曲妥珠单抗联合化疗，而是采用曲妥珠单抗联合内分泌治疗，因此，在后续的治疗中仍应保留曲妥珠单抗治疗，联合化疗方案。

后续治疗：2015年5月至2016年3月，行单药紫杉醇（周方案）联合曲妥珠单抗靶向治疗11个周期。治疗后，患者血常规恢复正常，乏力症状消失，每2个周期复查无新发病灶，每3个周期复查骨穿仍有腺癌细胞浸润。

病情变化：2016年4月，患者因无明显诱因头晕复查颅脑MR提示脑、脑膜多发转移。PFS为11个月。

问题：如何进行下一步如何治疗？

神经外科专家点评

手术治疗在乳腺癌脑转移的治疗中发挥重要作用，手术能通过切除转移瘤灶减轻占位效应，改善神经功能，提高生活质量，也是决定患者生存期长短的关键。需要注意的是，癌症患者脑内MRI增强的病灶有6%为脑内原发性肿瘤，5%可能为炎性病变。

乳腺癌患者常有脑膜瘤高发的趋势，因此对某些病理性质不明的病变，手术切除病变以明确病理诊断对后续治疗至关重要。对于乳腺癌单发脑转移灶，手术切除为首选治疗方案。对于多发转移灶，如能手术全切可获得与单发转移灶相似的生存期。但该患者脑转移病灶分散在双侧小脑及整个脑膜多处，不能达到完全切除，并且患者疾病分期晚，已发生影响生存的骨髓转移。因此不建议手术治疗，可考虑局部放疗。

放疗科专家点评

全脑放疗（WBRT）适合于颅内多发转移、瘤体直径<3cm、不适合手术或立体定向放射外科治疗、颅内压增高不显著且一般情况尚可的患者。常用全脑放疗方案为30Gy/10次方案（每天3Gy，每周5天，共2周）。对可能长期生存的乳腺癌患者推荐使用40Gy/20次的分割放疗方案（每天2Gy，每周5天，共4周）。两者疗效相似，但40Gy/20次发生急性脑水肿的概率低，安全性较好。对于无明显脑水肿或脑干及周围转移的患者，应首选30Gy/10次方案。

而该患者可采用30Gy/10次方案达到控制症状的治疗目的。但是仍需注意急性放射性不良反应，包括恶心、呕吐、脱发、失聪、急性喉哑、急性皮肤反应、嗜睡等，大多不良反应在治疗结束后消失。并且在放疗的同时，可考虑同步全身治疗。

乳腺内科专家点评

患者在辅助和晚期一线治疗一直未规范使用抗HER-2治疗，在初始曲妥珠单抗应用时，联合内分泌治疗PFS为2个月，考虑可能治疗强度不足，后续曲妥珠单抗联合单药紫杉醇治疗PFS 11个月，推测患者属于曲妥珠单抗继发耐药并非原发耐药。

针对曲妥珠单抗耐药后的治疗策略，NCCN指南推荐首选T-DM1，结合我国国情，T-DM1不可及。拉帕替尼作为继曲妥珠单抗之后首个被FDA批准用于HER-2阳性靶点的药物，其临床前研究证实，对曲妥珠单抗耐药的肿瘤有效。多项临床试验显示，拉帕替尼联合卡培他滨对紫杉失败且曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性转移性乳腺癌有效，并且不良反应可耐受。还可以选择拉帕替尼联合曲妥珠单抗双靶向等。

此外，来那替尼作为一个不可逆转的pan-HER酪氨酸激酶抑制剂，国外曾有数据报道：在37名可分析的患者中，12个月总生存率为63%，18名女性（49%）的脑转移瘤缩小50%以上。目前考虑小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）较大分子单抗更易透过血-脑脊液屏障，该患者建议换成拉帕替尼联合卡培他滨治疗。

后续治疗：2016年4月至2016年5月行全脑放射治疗，同时于2016年4月至2016年8月改为卡培他滨+拉帕替尼治疗。2个周期后，复查颅脑MRI提示，脑内大部分强化灶较前缩小。

病情变化：2016年8月复查MRI提示，脑内病灶较前增多增大。PFS为5个月。

2016年8月复查MRI提示脑内病灶较前增多增大。

乳腺内科专家点评

患者换用拉帕替尼+卡培他滨后，控制病情5个月，这与Ⅲ期临床试验中得到的3.7~5.5个月的中位PFS/TTP相符。目前，再次进展，建议患者应用T-DM1或来那替尼治疗。

后续治疗及随访：患者2016年9月于北京307医院就诊求治，但未得到进一步治疗方案，很快出现血小板减少为主的三系减低，之后返回当地医院支持治疗，于2016年12月15日死亡。

经验教训

HER-2阳性型乳腺癌的抗HER-2应贯穿整个治疗的始终，对于其中的HR阳性患者应优先考虑曲妥珠单抗联合化疗，而部分不适合化疗或进展缓慢的患者，可考虑联合内分泌治疗。

本文内容节选自《乳腺MDT经典病例诊疗精粹解析》（天津科技翻译出版有限公司出版）。医脉通已获得出版社授权。欲了解更多内容，请阅读原版书籍。