手握利剑抗病毒，哪方妖孽敢作祟？——认识乙肝一线抗病毒药

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文：汪明明 山东大学附属济南传染病医院主任医师

慢性乙肝最根本的治疗措施是抗病毒，通过遏制病毒复制，可以有效地稳定肝功，阻止或延缓肝硬化发展，降低肝癌的风险。在抗病毒药物的选择中，欧美、亚太的乙肝防治指南中都推荐选择一线抗病毒药，即聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦，我国乙肝防治指南也将上述三种药物推荐在前列。选择一线抗病毒药能更有效地抗病毒、减少耐药的发生。那么，这些药物各有什么特点？治疗中我们该注意什么？

一、聚乙二醇干扰素

聚乙二醇干扰素是通过生物技术将干扰素与聚乙二醇连接的一种生物制剂，通过聚乙二醇化可以增加药物的半衰期，稳定血药浓度，延长给药时间，提高疗效并减少副作用。干扰素并不直接杀伤或抑制病毒，其主要是刺激机体免疫细胞产生抗病毒蛋白来抑制乙肝病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞、巨噬细胞和T细胞的活性，从而起到免疫调节作用，增强机体自身的抗病毒能力。

聚乙二醇干扰素有α-2a和α-2b之分，疗效和副作用大同小异。多中心随机对照临床研究显示，HBeAg阳性的慢性乙肝患者，采用聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周，停药24周时随访，HBeAg血清学转换率为32％-36％，HBsAg转换率为2.3％ -3.0％。研究同样显示，对于HBeAg阳性的慢性乙肝，采用聚乙二醇干扰素α-2ｂ也取得类似疗效，停药3年HBsAg清除率为11％。

聚乙二醇干扰素的主要副作用是出现流感样症状、外周血白细胞和血小板下降，并可能加重肝损害，诱发自身免疫性疾病，因而有严格的适应证。

二、恩替卡韦

恩替卡韦和替诺福韦同属核苷（酸）类药物，恩替卡韦相对应的核苷是鸟嘌呤，分子量为277.28。核苷（酸）类药物抗病毒的机制是通过抑制HBV DNA聚合酶的活性来阻断病毒的复制，因药物与病毒聚合酶的核苷结构具有高度相似性，故可竞争性地与病毒聚合酶结合，从而降低酶活性，终止病毒DNA链的延长。恩替卡韦具有强效抗病毒作用，早期的Ⅲ期临床试验提示，治疗48周时HBeAg阳性慢性乙肝患者，HBV DNA转阴率为67％，HBeAg血清学转换率为21％，ALT复常率为6％，肝组织病变改善率为72％。在HBeAg阴性慢性乙肝患者中，HBV DNA转阴率为90％，ALT复常率为78％，肝组织病变改善率为70％。

恩替卡韦耐药率低，据文献报告，在核苷类药物初治的患者中，恩替卡韦治疗5年的累积耐药发生率为1.2％，但在已发生拉米夫定耐药的患者中，恩替卡韦治疗5年的累积基因型耐药发生率可达51％，这也提示，初治时药物选择的重要性。

恩替卡韦需要关注的副作用是乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒多见于失代偿性肝硬化或肝衰竭患者，所以治疗过程中应定期复查血清乳酸水平。在早期研发中发现恩替卡韦有对小鼠致癌性的阳性结果，故在恩替卡韦上市之初，曾有“是否会增加人体肿瘤发生”的担忧，但最近公布的历时十年覆盖全球12522例患者的REALM研究表明，恩替卡韦不增加肿瘤的发生，也不增加神经肌肉和骨骼等药物相关严重不良事件的风险，其安全性良好。

三、替诺福韦

替诺福韦同样具有强效的抗病毒作用，其对应的核苷是腺嘌呤，分子量为635.52（含富马酸）。Ⅲ期临床试验表明，替诺福韦治疗48周时HBeAg阳性慢性乙肝患者中HBV DNA转阴率为76％，HBeAg血清学转换率为21％，ALT复常率为68％。替诺福韦治疗5年的组织学改善率为87％，纤维化逆转率为51％；在治疗前被诊断为肝硬化的患者中，经5年治疗后，74％患者的Ishak评分下降至少１分。经过8年治疗，HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率为98％，HBeAg血清学转换率为31％，HBsAg消失率为13％。HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率为99.6％。未检测到耐药。与恩替卡韦相比，替诺福韦最大优势是属于妊娠B级药，对胎儿无致畸作用，妊娠期可用。

替诺福韦潜在的副作用是肾功能损害，认为与线粒体毒性和干扰肾小管功能有关。临床上，对已有肾功能损害的患者，应慎用替诺福韦，用药过程中应定期检测血清尿素氮、肌酐和肾小球滤过率。长期服用替诺福韦，也可能出现钙磷代谢障碍和骨质减少，其主要是继发性肾小管酸中毒。用药过程中应定期检测血清钙磷水平。

四、疗程及药物的联合应用

聚乙二醇干扰素每周1次给药，疗程视效果1-2年不等，有治疗反应者延长疗程可提高HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。核苷类药物无固定疗程，我国指南建议，HBeAg阳性患者总疗程应在4年以上，当出现HBeAg/HBeAb转换后仍需巩固治疗3年以上方可停药；HBeAg阴性患者，疗程不确定，指南推荐应在HBsAg消失后，至少再巩固治疗1.5年以上方可停药；肝硬化患者应终身采用核苷类药物抗病毒治疗。

聚乙二醇干扰素可以和恩替卡韦或替诺福韦序贯治疗或联合治疗，但如何序贯，如何联合尚无一个完美的答案，不同学者有不同的观点。采用序贯治疗或联合治疗，其疗效可能有所增加，但由此也会带来更多的不良反应和更大的经济负担，这在选择治疗方案时应加以考虑。不建议恩替卡韦和替诺福韦联合治疗。

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