单基因脑血管病的诊断，一篇文章全面掌握｜王拥军观点

单基因脑血管病是神经科重要的单基因病。单基因遗传病是指一种遗传病的致病基因仅由一对等位基因突变导致，符合孟德尔遗传规律，又称主基因遗传病。《脑卒中诊疗王拥军2017观点》对单基因脑血管病基因诊断策略进行了详细介绍。

脑血管病相关单基因病

单基因脑血管病可分为出血性和缺血性两大类，再细致分类可分为遗传性大血管相关性脑血管病、遗传性小血管相关性脑血管病、遗传性血管结构异常相关性脑血管病、脑栓塞相关性单基因病、遗传性凝血异常相关性脑血管病等。

按疾病分类包括伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）、常染色体显性遗传性视网膜脑血管病伴脑白质营养不良（AD-RVCL）、胶原蛋白4A1/A2综合征、法布里病（Fabry病）、马方综合征（Marfan综合征）、神经纤维瘤病1型（NF1）、镰状细胞病（SCD）等。

首先对单基因导致的脑血管病汇总进行概述（表29）

对主要的单基因遗传性脑小血管病的基因及临床特点阐述如下。

CADASIL

CADASIL是由于19染色体短臂13.12（19p13.12）的NOTCH3基因突变，造成细胞外的类表皮生长因子重复序列（epidermal growthfactor-like repeats, EGFRs）中半胱氨酸残基的数量减少或增加，致使蛋白构象发生变化，影响受体和配体之间的相互作用所致。由于外显子2-24是编码34个EGFRs的区域，因此CADASIL所有突变位点均位于NOTCH3基因的外显子2-24，并且最多发生在外显子3和4上，这是因为外显子3和4编码EFGR2-5区域。

1. 病理学表现

病理学表现可见脑内多发性腔隙脑梗死和扩张的血管周围间隙。光镜下可见脑和软脑膜小动脉的向心性管壁增厚，管腔变窄；电镜下可见血管平滑肌细胞肿胀、变性。嗜锇酸颗粒（granular osmiophilic material，GOM）不仅见于小动脉壁平滑肌细胞的基底层，也可见于小静脉及毛细血管。皮肤及肌肉血管内皮细胞有类似的病理改变。

2. 临床表现

CADASIL临床表现为反复缺血性发作[脑卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）]、认知功能障碍、先兆性偏头痛和精神障碍。多数患者表现为典型的腔隙综合征，部分患者仅表现为短暂性缺血综合征。可出现步态异常，小便失禁，假延髓性麻痹等症状。2/3患者在65岁之前缓慢发展为痴呆。先兆性偏头痛出现在40岁之前，并可为首发症状。

CADASIL患者常有的精神障碍表现为情绪异常，可能出现抑郁、躁狂抑郁、躁狂、幻觉和妄想等症状。少数患者可有痫性发作（表30）。一般患者从发病到死亡为3-43年，平均23年。

3. 影像学表现

CADASIL患者MRI影像正常者非常少，仅见于早期只有偏头痛症状的患者。一般头部MRI改变早于其他症状10-15年。出现MRI影像学异常的患者平均年龄为30岁，而随着年龄的增长，几乎所有患者在35岁以后均表现为MRI影像异常：最先在脑室旁和半卵圆中心出现点状或结节样异常信号，而后变得更加广泛、更对称，在外囊和颞叶前部白质改变为较特异的影像学特征。

CARASIL或Maeda综合征

在CARASIL患者中由于位10染色体长臂26.3（10q26.3，） 的HTRA1 基因突变导致丝氨酸蛋白酶HTRA1结构和功能异常，造成转化生长因子-β1（transforming growth factor-p〗，TGF-P〗）在脑小动脉中膜含量增加，导致脑小动脉血管内皮和平滑肌功能异常。丝氨酸蛋白酶HTRA1表达量的变化导致骨形态蛋白诱导的矿化作用异常，使矿化作用过度或减弱，造成脊椎变形性改变或椎间盘退变。

由于外显子3-6编码蛋白酶结构域部分，因此CARASIL的突变位点主要集中在HTRAJ基因外显子3-6。当蛋白酶结构域部分由于基因突变而发生改变时，会造成丝氨酸蛋白酶活性下降及对TGF信号通路的抑制作用消失，从而出现相应的病理生理改变。

1. 病理学表现

病理学表现为脑白质及基底节小动脉明显的动脉硬化性改变：中膜严重的玻璃样变，纤维素样内膜增厚，内弹力板层增厚、断裂，管腔变窄。动脉平滑肌细胞明显丧失。光镜和电子显微镜下中膜无GOM沉积。

2. 临床表现

CARASIL是一种“青年起病伴秃发和腰背痛而无高血压的家族性动脉硬化性脑白质病”，类似CADASIL的常染色体隐性遗传性病。临床表现为脑卒中、认知功能障碍、痴呆、假延髓麻痹、锥体束征、精神症状（如欣快和情感依赖），头痛症状相对较少；以及秃顶、腰背痛，膝关节退行性病变及各种骨性结构异常，如驼背、肘关节畸形和椎间盘突出、椎管内的韧带骨化（表31）。

Fabry病（Anderson-Fabrydisease）

又称Anderson-Fabry病、弥漫性躯体血管角质瘤。它是一种X染色体连锁遗传的鞘糖脂类代谢疾病，是一种溶酶体贮积病。由于X染色体长臂22.1（Xq22.1）GLA基因突变，改变了a-半乳糖苷酶A多肽序列，从而使a-半乳糖苷酶A多肽因错误折叠和加工而累积于内质网内，造成体内a半乳糖苷酶A缺乏或者活性降低，使鞘糖脂（主要是神经酰胺三己糖苷）在多种组织和器官内沉积，导致在全身血管内皮细胞的累积，进而引起血液循环障碍，导致心、肾和神经系统功能障碍。

在肾脏可以发现肾小管上皮细胞内的堆积引起肾小球萎缩和局灶性节段性肾小球硬化；而在肾脏血管由于血管内皮细胞坏死、平滑肌增生，造成血管狭窄和闭塞。同时在心肌细胞内大量的鞘糖脂（主要神经酰胺三己糖苷）累积，破坏了细胞结构，使肌纤维排列紊乱，造成心肌肥厚。在神经滋养层血管中鞘糖脂的堆积使神经纤维血液供应减少；鞘糖脂堆积于脊髓背根神经元，使细胞器功能丧失，神经纤维坏死而且数目减少。

1. 病理学表现

典型病理改变是在细胞内出现糖原染色强阳性的沉积物，超微结构检查表现为典型的嗜锇性同心圆板层样包涵体，分布在全身的小血管内皮细胞和中层平滑肌细胞、肾小管和肾小球心肌和传导纤维、神经束衣和脊髓自主神经元，也可分布于大脑和小脑皮质、丘脑和基底节的神经细胞。周围神经可出现有髓和无髓神经纤维的轴索变性和丢失。

2. 临床表现

临床表现分为两型：①经典型：患者表现为a-半乳糖苷酶A酶活性明显下降甚至完全缺失，常多系统受累；②轻型：患者a-半乳糖苷酶A酶活性部分下降，往往限于心脏受累。男性患者为半合子，多为经典型；女性患者为杂合子，症状相对较轻且表现多样。

临床表现为儿童晚期或青少年早期起病，多数为男性，典型症状包括特异性皮肤损害（位于脐周、阴囊、腹股沟和臀部，双侧对称，呈小点状红黑色的毛细血管扩张团，伴随表皮细胞增殖）、眼部症状（角膜浑浊、白内障和晶体后移）、心血管病变（肥厚型心肌病、心瓣膜病、房室传导异常等）、脑血管病变（脑小血管病、血管性痴呆、基底动脉延长迂曲）、肾脏衰竭、胃肠道症状、严重的骨质疏松症、感觉神经性耳聋、多发性周围神经病（烧灼样疼痛、疲乏无力）、面部畸形（嘴唇增厚和唇皱折增多）等临床表现（表32）。

未经治疗的患者，典型男性半合子患者的平均寿命为50岁，较预期寿命减少20岁；非典型女性杂合子的平均寿命为65-70岁，较预期寿命减少10-15岁。

COL4A1基因突变综合征（COL4A1mutation syndromes）

COL4A1基因突变综合征由13号染色体长臂34区（13q34）COL4A1基因突变，造成维持IV型胶原三螺旋结构稳定的保守甘氨酸残基异常，使Gly-X-Y重复区域发生变化，从而导致结构异常的螺旋三聚体在细胞内堆积和在细胞外无法形成正常的片状网络结构，最终导致脑、眼、肾脏等多个组织器官的基底膜结构发生改变。COL4AI基因突变多集中在外显子24-49，是因为这些区域编码a链蛋白胶原区域序列。

1. 病理学表现

病理学特点是肾组织标本光镜下可以正常，但电子显微镜显示明显的肾小管基底膜增厚与间质毛细血管基底膜中断。在皮肤组织标本中光镜下可完全正常，而电子显微镜下可显示血管壁平滑肌细胞之间的致密板明显扩张和增厚。

2. 临床表现

临床表型分为4类：

①先天性脑穿通畸形1型：又称脑囊腔样改变1型。由于围产期血管疾病导致一侧为主的局灶性脑损害及相对应的临床症状和体征，影像学可见脑囊腔样改变。

②出血性脑小血管病：在COL4A1基因突变的家族中，MRI显示除了可表现为脑穿通畸形个体，还可以表现为颅内出血合并脑小血管病影像学表现个体。

③脑小血管病伴Axenfeld-Rieger综合征：家族中除存在脑小血管病症状体征外，还合并Axenfeld-Rieger综合征，即局限于眼前段周边部的缺陷或眼前段周边部的异常和虹膜改变或眼部异常合并全身发育缺陷。

④遗传性血管病伴肾病，动脉瘤和肌肉痉挛：表现为脑小血管病、肾病、动脉瘤、肌肉痉挛综合征。血管病主要累及小血管，表现为双侧幕上（额叶-顶叶）的白质脑病，基底节区、幕上脑白质、幕下小脑、脑桥的脑内微出血，视网膜动脉迂曲，Raynaud现象，室上性心律失常。

肾病主要表现为显微镜下或肉眼持续性血尿；双侧大的或小的囊肿。颈内动脉虹吸部多发的、小的、非破裂性的动脉瘤。可以出现持续几秒钟至几分钟，偶尔几小时的痛性肌肉痉挛，并且多在运动和饮酒后触发。轻度的肢体近端无力。实验室检查血激酸肌酶升高2-7倍（表33）。头部MRI显示广泛脑白质异常信号。肌电图检查无异常放电。

视网膜血管病伴脑白质营养不良（retinal vasculopathy with cerebralleukodystrophy，RVCL）

RVCL是由于TREX1基因突变导致3-PRIME修复核酸外切酶1的蛋白C末端部分缺失，从而阻止了内质网偶联复合物中蛋白之间的相互作用，导致机体不能对氧化应激状态下损害的DNA进行修复所致。由于缺乏足够正常的3-PRIME修复核酸外切酶1参与形成SET复杂物，从而导致颗粒酶A介导的细胞凋亡过程出现故障。另外，在细胞核和细胞质中集聚的异常TREX1会对内皮细胞产生不利的影响。

1. 病理学表现

病理学表现为脑部除额顶叶外，脑桥、小脑、基底节也可见凝固性坏死，并继发闭塞性血管病变和炎细胞浸润（如同大脑遭受了辐射改变）。其中局部凝固性坏死伴血管壁纤维素样坏死（类似闭塞性血管病变），毛细血管基底膜可见多层化改变是RVCL的重要病理表现。

2. 临床表现

该病是一种成人发病的常染色体显性遗传性疾病，发病年龄30-50岁。它包括脑视网膜病、遗传性血管视网膜病和遗传性内皮细胞病、视网膜病和肾病3种情况。

临床表现为视力逐渐丧失、脑卒中、颅内假瘤、运动功能障碍、认知功能下降、雷诺现象、小结节性肝硬化、肾小球功能损害等症状（表34）。

3. 影像学表现

头部MRI表现为不规则深部白质增强病灶，具有水肿占位效应，并逐渐进展为多灶过程。

单基因相关性脑血管病诊断策略

下面以首都医科大学附属北京天坛医院单基因相关性脑血管病诊断策略进一步说明如下。

首先筛选目前基因策略（图9）。

然后，制定脑血管病相关单基因病临床及基因诊断路径策略（图10），最终完成单基因相关性脑血管病诊断。

本文内容节选自《脑卒中诊疗王拥军2017观点》（科学技术文献出版社）。医脉通已获得出版社授权。欲了解更多内容，请阅读原版书籍。