质子泵抑制剂合理应用，这些要点不可不知

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质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)的临床应用，极大地提高了治疗酸相关疾病的疗效和安全性，但临床上仍存在PPI滥用的情况。本文概述了国际认可的PPI治疗适应证，PPI使用需要适当预防的危险因素以及PPI治疗滥用的主要原因。

PPI治疗的适应证

表1 PPI治疗适应证

根据美国食品和药物管理局（FDA）和英国的临床优质服务国立研究所（NICE）的报告，PPI治疗可用于表1中所列的临床情况。

1.糜烂性食管炎的治疗与维持治疗

75%-90%的糜烂性食管炎患者存在食管远端的过度酸暴露，从病理生理学角度来看，这是由于多种因素造成的：下段食管括约肌功能受损，食管清除率降低，胃排空延迟达40%。此外，裂孔疝也容易引起反流。这些多重运动异常的最终结果导致酸与食管黏膜接触。这一现象解释了PPI在治愈黏膜损伤方面所获得的极好的短期结果。根据Chiba等人的荟萃分析，大约85%的患者接受PPI治疗8周后完全愈合，相比之下，接受H2RA治疗的患者中有52%的患者完全愈合。

GERD是一种慢性复发性疾病，因PPI并不能改变疾病发病机制，停止PPI治疗6个月后，只有10%的糜烂性食管炎患者仍处于缓解状态。因此，预防复发是糜烂性食管炎治疗的相关目标。 

Vigneri等人首次表明，奥美拉唑20mg每日1次，能够使80%的糜烂性食管炎患者，在连续治疗12个月后无黏膜损伤。并且该药明显优于雷尼替丁和西沙必利。随后用兰索拉唑（15和30mg，每日1次）也得到同样的结果，证明其能使约80%的糜烂性食管炎患者维持1年内缓解。因此，PPI可用作维持治疗，以防止糜烂性食管炎患者症状和黏膜病变的复发，特别是程度较为严重（B到D，洛杉矶分类）的患者。

2.非糜烂性反流病（NERD）

近年来，我们认识到GERD比先前认识的要复杂得多，因为糜烂性食管炎仅占GERD患者的约30%，其余的70%属NERD的范畴，后者通过内镜并未检测到食管病变。显然，在这类患者中，症状缓解是治疗的主要目标。

PPI仅在真正的NERD和食管酸敏感的情况下是有效的，而在食管对非酸性反流过敏的患者和FH患者中不起作用。事实上，PPI难治性烧心在NERD中比在糜烂性食管炎中更常见，约有20%-30%的病例发生。

为了确保患者为真正的PPI耐药患者，首先要检查患者的治疗依从性。有几项研究表明，只有27%的患者在早餐前30分钟左右正确服用这些药物，每日一次服用。

NERD患者在停止急性治疗6个月后，复发率高达75%，因此对他们来说，长期治疗也是必要的。

3.胃食管反流病伴食管外症状

许多文献报道GERD可表现为食管外症状，如声音嘶哑、慢性咳嗽和哮喘，尽管这些呼吸道症状和反流发作之间的因果关系仍存在高度争议。事实上，在许多这类患者中，使用PPI的抗反流治疗效果并不优于安慰剂，除非GERD与不典型症状之间的关系已经通过功能测试得到明确证明。

最近的一项综述表明，酸抑制药物对慢性咳嗽患者有治疗作用，这提倡对患者进行严格的选择，以识别可能对PPI有应答的患者亚群。相反，没有系统性回顾或荟萃分析显示PPI治疗在慢性喉炎患者中比安慰剂任何显著疗效。

此外，在40%-90%的病例中发现异常反流、哮喘和胃食管反流常常可以并存。一项Cochrane综述否认了与安慰剂相比PPI有任何益处，并且只有一项最近的研究表明，哮喘对已证实的反流症和夜间症状的患者有应答。

根据国际指南，建议这些患者使用高于标准剂量且持续时间较长的PPI，因此在开始长期的PPI治疗之前，应确定具有非典型GERD相关症状。

4.食管狭窄和巴雷特食管

在过去的二十年中，食管狭窄的发病率已经下降，并且这种下降与PPI的使用显著增加有关。

Barrett食管是食管远端正常鳞状上皮的柱状化生替代物，是GERD最重要的并发症，被认为是一种癌前病变。两项回顾性和一项前瞻性研究表明，PPI可减少其向腺癌的进展，相比于非PPI治疗，PPI治疗的患者中异型增生的发生率显著降低。

为进一步证实该获益，最近发表的研究结果显示，大剂量PPI和阿司匹林化学预防治疗，特别是联合用药，显著且安全地改善了Barrett食管患者在高度异型增生、食管腺癌和全因死亡率方面的预后。

5.嗜酸性食管炎（EoE）

EoE是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，以食管功能障碍为症状，以组织学嗜酸性粒细胞浸润为特征。PPI应答性食管嗜酸性粒细胞增多症(PPI-REE)被认为是对PPI应答的EoE表型，最近的研究表明它与GERD相似。

体外和体内研究都表明这些药物的抗炎作用可抑制Th2敏感途径，改善疾病。国际指南指出PPI是EoE的一线治疗，其他有效的替代疗法，如饮食和局部类固醇，应作为二线治疗，因为目前尚无标准能够预测部分患者对PPI的良好应答。

6.根除幽门螺杆菌感染

对于根除幽门螺杆菌感染，已提出了多种不同的治疗方案，其中许多方案包括两种抗生素联合一种PPI。因此，PPI是当前根除幽门螺杆菌治疗方案的关键组成部分，许多临床试验表明，有可能获得高达80%-90%的成功率。由于克拉霉素耐药性的发展，最近的共识声明建议使用四联方案，其中铋也作为抗幽门螺杆菌的强效药物。但PPI仍然是抗幽门螺杆菌治疗的主要支柱。

7.幽门螺杆菌阴性消化性溃疡

虽然幽门螺杆菌可引起消化性溃疡，特别是十二指肠溃疡，但是调查显示不携带该菌的溃疡患者数量正在增加。据报道，在美国和澳大利亚，幽门螺杆菌阴性溃疡的发生率（20%-50%）高于欧洲。这些溃疡的确切原因尚不清楚，但有证据表明，有些溃疡是由于未知阿司匹林或非甾体抗炎药的使用造成的。在其它情况下，不能排除酸的致病作用。因此，PPI不仅可以治疗非甾体抗炎药诱导的溃疡，而且特发性溃疡也需要长期持续使用降酸药物，以便使溃疡愈合。

8.NSAID/COXIB所致消化不良

消化不良症状可以在开始NSAID/COXIB治疗的几天内出现，甚至在首次使用这些药物时也会出现。约15%的病例中，患者并无任何胃黏膜病变，但仍会出现该症状，且其发病机制尚不完全清楚。短期（4-8周）的PPI治疗可控制症状。

9.NSAID相关性胃溃疡的治愈及其出血的治疗

虽然内镜检查仍然是最有效的止血治疗手段，但同时使用质子泵抑制剂，在内镜检查前通过口服或静脉注射，可降低近期出血，从而减少内镜止血程序。

目前的指南建议采用静脉注射，连续输注PPI，但是最近的荟萃分析显示连续或间断输注的效果没有差别。涉及16个国家91个医院急诊科的消化性溃疡出血研究显示，高危患者内镜治疗成功后给予大剂量埃索美拉唑静脉注射，减少了复发性出血，并保持了长达30天的临床效益。

10.预防NSAID相关性胃溃疡

NSAIDs和阿司匹林通常为处方，特别是对于老年患者，后者主要用于预防脑和心血管缺血事件。尽管这些药物效果显著，但并发症风险很大，尤其是上消化道相关的并发症。

还必须强调的是，尽管COX-2选择性NSAID(COXIBS)比传统的非选择性NSAID安全性更好，但其仅将胃损伤的风险降低50%，因此它们与PPI的联用是有必要的。

国际指南推荐使用连续的PPI联合治疗，以避免胃溃疡形成和胃肠道出血的发生，许多试验表明，NSAID或阿司匹林与PPI联用也减少了溃疡的数量，降低了服用安全小剂量阿司匹林患者溃疡出血的复发。

11.卓艾综合征（ZES）治疗

PPI是治疗ZES的首选药物，但与其他酸相关条件的药物相比，需要相对高的剂量（标准剂量的3-4倍）。重要的是胃酸分泌减少到10mEq/h以下或术后低于5mEq/h，以避免溃疡复发和并发症。在成功切除胃泌素瘤的患者中，PPI可能仍然需要，因为其中至少一半患者仍保持高分泌状态。当不能手术切除肿瘤时，必须无限期地进行抗分泌治疗。

12.危重患者应激性溃疡的预防

应激性溃疡是发生在重症监护病房（ICU）患者的急性病症，通常位于胃近端。目前的指南批准在ICU胃肠道出血高危患者中使用PPI作为应激性溃疡预防（SUP），如那些需要机械通气超过48小时的患者或有凝血病的患者，其OR分别为15.6和4.3。

几项大型荟萃分析发现，接受SUP治疗的患者与服用安慰剂或没有预防措施的患者相比，ICU出血的风险降低了约60%。因此，SUP已成为ICU中的护理标准，有时与危险因素的存在无关。

13.功能性消化不良

消化不良是临床实践中常见的疾病。当内窥镜检查阴性并且排除了服用非甾体抗炎药或阿司匹林时，可诊断为功能性消化不良。根据罗马IV关于功能性胃肠疾病的标准，FD被分为：1）上腹疼痛综合征（EPS），包括上腹疼痛或烧灼等症状；2）餐后窘迫综合征（PDS），包括上腹饱胀和早饱感等其他症状。这两种形式的症状重叠并不罕见。

虽然这些患者中不存在酸高分泌，但由于缺乏引起上述症状的明确机制，医生们常采用PPI尝试治疗，特别是在EPS病例中。一些荟萃分析发现，PPI治疗的成功率很低，从10%到约30%不等。

在PPI治疗中，PDS患者无明显获益。因此，考虑到在FD患者中，PPI治疗效果并非如期所愿，且缺乏其他有效的治疗药物，建议这类患者可进行短期、低剂量PPI治疗，医生应定期重新评估，以避免长期治疗。

PPI需要适当预防的危险因素

表2 提示PPI需要适当预防的危险因素

PPI治疗滥用的主要原因

表3 PPI治疗滥用的主要原因

医脉通编译自：Savarino V,Marabotto E,Zentilin P,et al.Proton pump inhibitors: use and misuse in the clinical setting.Expert Rev Clin Pharmacol 2018 Nov;11(11):1123-1134.