单纯疱疹病毒性肝炎的再认识 | 综述

2018-10-31 00:00:00来源：医脉通阅读：36次

作者：黄益澄杨丹红潘红英浙江省人民医院感染病科

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

单纯疱疹病毒(Herpes Simplex Virus, HSV)为双链DNA病毒，根据病毒蛋白抗原性质不同可以分为HSV-1和HSV-2两型。HSV-1感染人群多为成人，主要通过直接接触或间接接触传播，引起口唇、眼、皮肤粘膜和神经系统等感染；而HSV-2感染人群多为新生儿和青少年，通常为性接触传播和母婴垂直传播，引起生殖器疱疹。

目前，HSV感染所致急性肝炎的发病率仍较低，国内文献报道不多，因此临床上往往重视程度不够。但是，随着各种免疫缺陷疾病发病率的上升，单纯疱疹病毒性肝炎会变的相对多见，而且随着HSV对阿昔洛韦等抗病毒药物耐药性的增加，治疗将变得更加棘手。本文就单纯疱疹病毒性肝炎作一综述，以提高广大医务工作者的认识。

流行病学和发病机制

原发或复发HSV感染均可引起单纯疱疹病毒性肝炎，而HSV-2比HSV-1 (61.3%vs38.7%)更为常见，易累及儿童、免疫缺陷人群及孕妇(尤其是妊娠晚期)，其中后两者约占总发病人数的75%，而免疫正常人群发病亦不少见^[1-4]。单纯疱疹病毒性肝炎在实体器官移植受者中发病已早有报道，其中接受肝脏或肾脏移植者比接受心脏移植者更为多见。

HSV对宿主细胞具有直接损伤作用，且容易潜伏感染。HSV所致肝炎的发病机制尚不明确，推测与宿主因素和病毒因素均有相关，可能的机制包括宿主细胞免疫功能紊乱(尤其T细胞)、机体内存在高病毒负荷、不同病毒株的重复感染和感染某些具有严重肝细胞毒性的病毒株等^[5-7]。此外，动物实验还发现HSV-2对肝炎的诱导成功率较高且引起的炎症较重，可能病毒的类型在发病过程中也起着重要的作用⁸。

临床表现

单纯疱疹病毒性肝炎的临床表现无特征性，皮肤黏膜损害往往缺乏或不典型，可仅表现为轻微的转氨酶升高甚至急性肝衰竭，但HSV在急性肝衰竭的病因中所占比例约为0.4%，因此极易受到忽视而漏诊⁹。Norvell¹⁰等总结分析了137例单纯疱疹病毒性肝炎患者的临床表现，其中98%的患者伴有发热、84%伴有凝血功能异常、80%伴有脑病，而只有不到50%的患者伴有皮肤黏膜损害，黄疸更是少见(被认为是无黄疸型肝炎)。此外，还可以出现恶心、呕吐、腹痛等非特异性的消化道症状，重症患者可伴发弥散性血管内凝血(Disseminated Intravascular Coagulation, DIC)、脑病和急性肾功能衰竭等^[10,11]。国外文献报道危重病例大概占到74%，需行肝移植或最终死亡¹⁰。

当临床上遇到高危患者伴有发热、白细胞减少和明显的转氨酶升高(AST一般高于ALT)三联征，而胆红素正常或仅轻度升高，并排除其他常见的病毒性肝炎后要高度怀疑本病^[2,10,12]。

实验室检查

‍

单纯疱疹病毒性肝炎由于缺乏特异性的临床症状，诊断非常困难，文献资料表明高达58%的病例最终是通过尸体解剖得到确诊。

肝组织活检被认为是诊断的金标准，病理可见广泛的肝细胞坏死、出血灶及炎性细胞浸润(以中性粒细胞为主，亦可见其他炎性细胞)，而网状支架结构正常。肝细胞核内可见嗜酸性Cowdry A型包涵体，为本病最具特征性的病理改变。但肝组织活检在轻症患者中敏感性较低，且大部分患者往往因伴有凝血功能障碍而难以进行该项检查，应用受到限制^[2,4,13,14]。而血清学检查如HSV-IgM和HSV-IgG测定由于存在较高的假阳性和假阴性，临床参考价值有限^[2,10]。

近年来，实时定量PCR确立了其在早期诊断和指导治疗中的重要地位，被公认为是快速、敏感且特异的检测手段，无论血清、体液或组织标本均可进行检测^[5,15]。有研究发现单纯疱疹病毒性肝炎患者中HSV-DNA水平往往>106基因组当量/ml，而其他诸如皮肤黏膜等部位感染则一般不超过105基因组当量/ml，通过综合分析HSV-DNA、转氨酶(AST、ALT、GGT或ALP)及乳酸脱氢酶(LDH)三者的水平有助于提高临床诊断的准确性^[7,16]。Tripuraneni¹⁷等总结发现单纯疱疹病毒性肝炎的典型CT表现为肝脏弥漫性分布1-3mm大小的低密度结节(其中左叶为甚)，并伴有肝脏体积的增大，认为根据上述特征性的CT表现有助于疾病的早期诊断。

治疗

当临床上高度怀疑单纯疱疹病毒性肝炎或高危患者出现不明原因的急性肝衰竭时，早期静脉使用大剂量阿昔洛韦(Acyclovir, ACV)进行经验性抗病毒治疗可以显著改善预后，推荐剂量为10mg/kg q8h(孕妇及儿童均可安全使用)，而病情好转后换用口服制剂进行序贯治疗有出现复发的报道^[4,12,18]。Norvell¹⁰等研究发现未使用ACV抗病毒治疗组中高达88%的患者出现疾病进展(需行肝移植或死亡)，而使用ACV抗病毒治疗组中只有51%的比例病情恶化，P值为0.03，具有显著的统计学差异。但是对于已经处于疾病进展期的患者疗效不佳²。如果临床上怀疑存在或分离出耐ACV病毒株，可以考虑静脉使用膦甲酸40mg/kg tid或60mg/kg bid进行抗病毒治疗，并应特别注意药物的肾毒性^[1^9-21]。

如果抗病毒治疗效果不佳，病情进一步恶化出现急性肝衰竭，肝移植是目前唯一可供选择的治疗方法。但Moldovan²²等回顾性分析了1985年至2009年共计18例行肝移植治疗的单纯疱疹病毒性肝炎患者，其中儿童患者10例，成人患者8例，移植后儿童组的死亡率为30%(3/10)，而成人组则高达87.5%(7/8)，提示对成人患者进行肝移植治疗应严格掌握适应证。值得进一步研究的是，肝移植术后抗病毒治疗的剂量和疗程尚不明确，国外有学者推荐应终生使用ACV以预防疾病复发，也有观点认为长期抗病毒治疗易诱导病毒耐药并增加复发几率及后续治疗难度，并已有相关病例报道，因此建议应通过监测血清HSV-DNA水平以观察治疗效果及协助制定疗程^[23-25]。

预后

单纯疱疹病毒性肝炎的总体预后较差，文献报道其总死亡率约为50%-90%，而一旦出现急性肝衰竭则死亡率更高^[2,7,23]。其中男性、高龄和免疫缺陷人群存在较高的死亡风险。但儿童患者有出现自发性痊愈的报道，且儿童患者的5年生存率显著优于成人患者(69%vs38%)，肝移植后的生存率更是如此^[16,22]。有学者研究发现缺乏皮肤黏膜损害、血清HSV-DNA阳性、严重的血小板减少症和出现其他脏器功能不全的患者极有可能需要进行重症监护，而严重升高的国际标准化比值(International Normalized Ratio, INR)和胆红素水平则提示需要进行肝移植。此外，女性患者、年龄>40岁、处于免疫抑制状态、ALT>5000U/L、血小板计数<75*10^9/L、凝血功能异常、肝性脑病及未进行抗病毒治疗均是提示预后不佳的独立危险因素^[10,26]。

参考文献

[1] Kang AH, Graves CR. Herpes simplex hepatitis in pregnancy: a case report and review of the literature. Obstet Gynecol Surv, 1999, 54(7):463-8.

[2] Lakhan SE, Harle L. Fatal fulminant herpes simplex hepatitis secondary to tongue piercing in an immunocompetent adult: a case report. J Med Case Rep, 2008, 2:356.

[3] Thurman RH, König K, Watkins A, et al. Fulminant herpes simplex virus hepatic failure in pregnancy requiring liver transplantation. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2010, 50(5):492-4.

[4] Navaneethan U, Lancaster E, Venkatesh PG, et al. Herpes Simplex Virus Hepatitis - It’s High Time We Consider Empiric Treatment. J Gastrointestin Liver Dis, 2011, 20(1):93-6.

[5] Czartoski T, Liu C, Koelle DM, et al. Fulminant, acyclovir-resistant, herpes simplex virus type 2 hepatitis in an immunocompetent woman. J Clin Microbiol, 2006, 44(4):1584-6.

[6] Duckro AN, Sha BE, Jakate S, et al. Herpes simplex virus hepatitis: expanding the spectrum of disease. Transpl Infect Dis, 2006, 8:171-6.

[7] Beersma MF, Verjans GM, Metselaar HJ, et al. Quantification of viral DNA and liver enzymes in plasma improves early diagnosis and management of herpes simplex virus hepatitis. J Viral Hepat, 2011, 18(4):e160-6.

[8] 尹明标, 高雅君, 陈明, 等. 单纯疱疹病毒诱导的小鼠肝炎及其药物敏感性的测定. 病毒学报, 1987, 3(2):125-129.

[9] Fontana RJ. Should acyclovir be given to all patients presenting with acute liver failure of unknown etiology. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol, 2008, 5(6):298-9.

[10] Norvell JP, Blei AT, Jovanovic BD, et al. Herpes simplex virus hepatitis: an analysis of the published literature and institutional cases. Liver Transpl, 2007, 13(10):1428-34.

[11] Kaufman B, Gandhi SA, Louie E, et al. Herpes simplex virus hepatitis: case report and review. Clin Infect Dis, 1997, 24(3):334-8.

[12] Wind L, van Herwaarden M, Sebens F, et al. Severe hepatitis with coagulopathy due to HSV-1 in an immunocompetent man. Neth J Med, 2012, 70(5):227-9.

[13] Flewett TH, Parker RG, Philip WM. Acute hepatitis due to Herpes simplex virus in an adult. J Clin Pathol, 1969, 22(1):60-6.

[14] Shlien RD, Meyers S, Lee JA, et al. Fulminant herpes simplex hepatitis in a patient with ulcerative colitis. Gut, 1988, 29(2):257-61.

[15] Nienaber JH, McNamara DR, Banerjee R, et al. Fulminant gestational hepatitis due to primary herpes simplex type 2 infection: use of serum HSV polymerase chain reaction for noninvasive diagnosis. Diagn Microbiol Infect Dis, 2012, 72(2):181-4.

[16] Tripuraneni V, Patel K, Brennan TV, et al. Fulminant herpes simplex viral hepatitis: ultrasound and CT imaging appearance and a review of the imaging literature. Clin Imaging, 2014, 38(2):191-4.

[17] Levitsky J, Duddempudi AT, Lakeman FD, et al. Detection and diagnosis of herpes simplex virus infection in adults with acute liver failure. Liver Transpl, 2008, 14(10):1498-504.

[18] Aboguddah A, Stein HB, Phillips P, et al. Herpes simplex hepatitis in a patient with psoriatic arthritis taking prednisone and methotrexate. Report and review of the literature. J Rheumatol, 1991, 18(9):1406-12.

[19] Safrin S, Crumpacker C, Chatis P, et al. A controlled trial comparing foscarnet with vidarabine for acyclovir-resistant mucocutaneous herpes simplex in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med, 1991, 325(8):551-5.

[20] Chilukuri S, Rosen T. Management of acyclovir-resistant herpes simplex virus. Dermatol Clin, 2003, 21(2):311-20.

[21] Klammer M, Kuhn A, Ruzicka T, et al. Acyclovir-resistant herpes exulcerans et persistens. Type II. Hautarzt, 2003, 54(4):362-4.

[22] Moldovan B, Mentha G, Majno P, et al. Demographics and outcomes of severe herpes simplex virus hepatitis: a registry-based study. J Hepatol, 2011, 55(6):1222-6.

[23] Riediger C, Sauer P, Matevossian E, Müller MW, et al. Herpes simplex virus sepsis and acute liver failure. Clin Transplant, 2009, 23 Suppl 21:37-41.

[24] Longerich T, Eisenbach C, Penzel R, et al. Recurrent herpes simplex virus hepatitis after liver retransplantation despite acyclovir therapy. Liver Transpl, 2005, 11(10):1289-94.

[25] Ambrosioni J, Kaiser L, Giostra E, et al. Herpes simplex virus load to monitor antiviral treatment after liver transplantation for acute herpetic hepatitis. Antivir Ther, 2012, 17(2):401-4.

[26] McGoogan KE, Haafiz AB, González Peralta RP. Herpes simplex virus hepatitis in infants: clinical outcomes and correlates of disease severity. J Pediatr, 2011, 159(4):608-11.