[GWICC2018]刘健教授：冠心病合并血小板异常的抗栓策略

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冠心病合并血小板异常是临床工作中经常遇到的问题，血小板异常包括血小板增多和血小板减少。在二十九届长城国际心脏病学会议（GW-ICC）上，北京大学人医院刘健教授针对“冠心病合并血小板异常的抗栓策略”做了精彩报告。

冠心病合并原发性血小板增多症

原发性血小板增多症（ET）是由于克隆性巨核细胞系列过度增生引起的血小板显著增多，可伴血小板粘附和聚集功能异常。

1. 临床表现

ET患者会有不明原因的出血，大部分患者可出现脾脏肿大。此外，部分患者可发生血栓，发生率为15%~90%，血栓发生往往先于确诊。其中，70%为动脉血栓，如脑动脉、冠状动脉和外周动脉；30%~40%为静脉血栓，好发部位为脾肠系膜，下肢深浅静脉，肝、门和下腔静脉。

肢端红肿是ET的典型特征，表现为肢端红肿疼痛，手足发绀、坏疽。

2. 血栓发生机制

①血小板数量增加；

②血小板活性增加：血栓烷生成增加血小板对ADP、胶原和肾上腺素的聚集反应，增高血小板表面抗原决定簇活性表达增加血小板分泌，促血小板粘附和聚集的凝血酶敏感蛋白，促进血栓形成；

③凝血与抗凝失衡：凝血激活抗凝蛋白PC、PS、AT水平与活性下降，纤溶活性下降，纤溶抑制物PAI-1含量增加；

④内皮损伤：白细胞激活，中性粒细胞释放碱性磷酸酶和弹性蛋白酶致内皮损伤。

3. 治疗原则

①降低血小板：羟基脲抑制巨核细胞生成血小板或放射核素磷（32P）；血小板过高可采用血细胞分离机迅速去除循环中血小板。

②阿那格雷：抑制巨核细胞成熟，减少血小板生成，并具有抗c-GMP作用，抑制血小板活性，目前国外已作为原发性ET的一线治疗药物。剂量2~3 mg/d，一般用7~14天，血小板可下降50%。高血压、心血管疾病患者慎用。

③α-干扰素：抑制造血祖细胞生长，抑制巨核细胞产生血小板衍生生长因子，疗效不肯定。

④抗血小板药物：阿司匹林40~100 mg/d或噻氯吡啶，脾栓塞需长期抗凝治疗。

4. 治疗方案

血小板计数应控制在＜600×10⁹/L，理想目标值为400×10⁹/L。

①有动脉血栓病史者：任何年龄、无心血管危险因素和JAK2V617突变，给予降细胞治疗+阿司匹林100 mg每日1次；年龄＞60岁、有心血管危险因素或JAK2V617突变，给予降细胞治疗+阿司匹林100 mg每日2次。

②有静脉血栓病史者：任何年龄、无心血管危险因素和JAK2V617突变，给予降细胞治疗+系统抗凝治疗；任何年龄、有心血管危险因素或JAK2V617突变，给予降细胞治疗+系统抗凝治疗+阿司匹林100 mg每日1次。

③治疗选择的动态调整：在病程中应对患者进行动态评估，并根据评估结果调整治疗选择。血小板＞1000×10⁹/L，服用阿司匹林可增加出血风险，应慎用；血小板＞1500×10⁹/L，不推荐服用阿司匹林；对阿司匹林不耐受的患者可换用氯吡格雷。

冠心病合并血小板减少症

血小板减少症是指血液中血小板计数＜100×10⁹/L，急性冠脉综合征（ACS）患者发生率为1%~13%。

1. 危险因素

血小板减少症的独立危险因素包括基线血小板计数，高龄，ACS，心脏或血管手术，静脉使用普通肝素或联合使用普通肝素和低分子量肝素，肝素使用时间及低体重指数。

一项大型前瞻性注册研究显示，1/3延长肝素使用时间的患者，血小板减少症发生率增加。

建议使用非乙二胺四乙酸（EDTA）管收集血样，因为EDTA有可能造成血小板凝结成块，导致假性血小板减少。

2. 血小板减少与MACE风险

血小板减少是不良预后（包括死亡、严重出血和威胁生命的促栓状态）的独立危险因素。

无论是否为ACS，就诊时或抗栓治疗过程中出现血小板减少症，都会显著增加血栓性事件、心肌梗死、严重出血及住院死亡的风险。

与无血小板减少症患者相比，血小板减少症患者发生上述不良事件的风险高2~8倍。

CATCH注册研究显示，血小板计数＜125×10⁹/L者，出血风险呈线性增加。

血小板减少症是使用GP IIb/IIIa受体拮抗剂的禁忌证，对于这类患者应首选直接凝血酶抑制剂，而不是普通肝素或低分子量肝素。

3. 临床常见药物相关血小板减少

（1）GP IIb/IIIa受体拮抗剂相关血小板减少

一项接受PCI治疗患者的荟萃分析显示，轻微血小板减少发生率，阿昔单抗组为4.2%，安慰剂组为2.0%（OR=2.13）；严重血小板减少发生率，阿昔单抗组为1.0%，安慰剂组为0.4%（OR=2.48）。

一项包括23项随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂相比，应用替罗非班治疗使所有血小板减少发生率增加51%。

一项大规模随机临床试验显示，与安慰剂相比，应用依替巴肽并未增加血小板减少风险。但是病例系列报道显示，依替巴肽可以导致血小板减少。

一项头对头对比阿昔单抗和替罗非班的研究显示，血小板减少发生率分别为2.4%和0.5%。

（2）GP IIb/IIIa受体拮抗剂相关血小板减少的处理

应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂治疗的患者，应在初始给药的8~12小时检查血小板计数，一旦出现出血并发症，需要在24小时后复查。

如果应用阿昔单抗，建议在初始给药的4小时内检查血小板计数。如果血小板计数下降至＜100,000/μL，或者较基线水平下降＞50%，应停止输注GP IIb/IIIa受体拮抗剂；如果严重血小板减少造成活动性出血，建议输注血小板。

如果循环中仍然存在可逆性结合的抑制剂（依替巴肽和替罗非班），输血可能无效，两药的半衰期约为2小时。

如果发生进行性严重出血，可以考虑输注新鲜冰冻血浆或冷沉淀物，补充纤维蛋白原。严重血小板减少的支持性措施，包括静脉免疫球蛋白和糖皮质激素。

（3）肝素诱导的血小板减少

非免疫介导的血小板减少为轻微血小板减少，常发生在用药后48~72小时内，发生率占使用普通肝素治疗患者的10%~20%。一般情况下，即使继续用药也能恢复正常而无并发症。

免疫介导的血小板减少可能会发生致死性血栓事件，发生率占使用普通肝素治疗患者的0.5%~3%。

当血小板计数下降至＜100,000/μL时，需要怀疑肝素诱导的血小板减少。

典型肝素诱导的血小板减少发生在首次接触普通肝素后的5~10天或更早，在诊断肝素诱导的血小板减少后的100天内再次接触，数小时内即可发生。如果未产生肝素依赖的抗体，再次接触不一定导致肝素诱导的血小板减少复发。

（4）肝素诱导血小板减少的处理

一旦怀疑肝素诱导的血小板减少，应立即停用普通肝素、低分子量肝素或其他肝素类制剂，包括冲洗和肝素涂层导管等。

可采用非肝素类抗凝药物作为替代性抗栓药物，建议静脉使用直接凝血酶抑制剂治疗肝素诱导的血小板减少。

表1  2015年ESC NSTE-ACS指南对NSTE-ACS合并血小板减少症的处理建议

专题链接：第二十九届长城国际心脏病学会议（GW-ICC）