免疫相关肝炎诊断与管理八问

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免疫检查点抑制剂（ICI）作用于自身免疫系统，使其释放抗肿瘤免疫应答，在癌症治疗中带来巨大希望的同时，也导致了大量新的自身免疫性不良事件。免疫相关不良事件（irAEs）最常影响皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌器官和肺。据报道，大概1％-17％的ICI使用者会发生肝毒性，具体的发病率会随药物种类而变化。虽然肝炎多为低级毒性，但仍会发生3级和4级肝毒性。在这里，我们将回答有关免疫相关肝炎（irH）的常见问题，以帮助识别和管理这一重要irAE。

一、在开始接受肿瘤免疫治疗之前，应进行何种评估？

● 在患者开始服用ICI之前推荐了解病人的病史（注意自身免疫性疾病、传染性疾病或特定器官疾病）和详细的酒精使用史（包括对乙酰氨基酚和草药补充剂的相关药物）。

● 在预处理的物理检查中，应寻找晚期肝病的迹象，包括蜘蛛血管瘤、掌状红斑、男子女性型乳房、腹水、水母头征、脾肿大或黄疸。

● 还应考虑进行血液检查（包括全血细胞计数，综合代谢检查，促甲状腺激素，血红蛋白A1c，游离甲状腺素，肌酸激酶，乙型肝炎病毒表面抗原、表面抗体和核心抗体筛查，丙型肝炎病毒抗体，巨细胞病毒抗体，CMV抗体，T点检测，人类免疫缺陷病毒检测和空腹血脂谱），同时应在基线和每个肿瘤免疫治疗周期时抽取肝脏化学物质，转移酶水平升高通常是irH的唯一指征。

● 如果在癌症分期时腹部成像提示潜在的肝硬化，应考虑通过肝活检或肝弹性成像（无肝转移的患者）确诊，但不一定需要在开始肿瘤免疫治疗前完成。

二、已经报道的免疫相关肝脏不良事件有哪些，它们是如何呈现的？

● 免疫相关肝毒性的临床和组织病理学表现有显著的可变性，重要的免疫相关肝毒性临床特征包括碱性磷酸酶、胆红素快速上升，转氨酶的无症状升高，凝血障碍、肝性脑病的发展、腹水或其他肝病症状，其中转氨酶的无症状升高是免疫相关肝毒性最常见的初始表现。

● 表1例举了目前肿瘤免疫治疗临床试验中报告的不同药物、癌症类型的肝毒性。临床试验将免疫相关肝毒性分为了碱性磷酸酶（ALP）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，丙氨酸转氨酶（ALT）升高或肝炎。

表1. 肿瘤免疫治疗临床试验中报告的不同药物、癌症类型的肝毒性

● 无论转氨酶的变化程度如何，Child-Pugh分级的变化都应被视为严重的免疫相关肝毒性。因此在肿瘤免疫治疗过程中，对Child-Pugh分级的监测至关重要。

● 右上象限的疼痛是孤立型irH的一种罕见的表现，并且可以表明胆道梗阻，但还需要进一步的研究。 

三、肿瘤免疫治疗开始后多久会出现irH？

● 一般在ICI治疗后约6-14周开始出现转氨酶升高，但具体的发病时间似乎还取决于癌症和ICI类型，比如纳武利尤单抗治疗肺癌大致25周时可能出现irH，但在治疗黑色素瘤时可能4周就会出现，而帕博利珠单抗治疗肺癌可能19周出现irH。

● 免疫相关肝毒性也可能在处理其他irAE而进行糖皮质激素减量时发生。

四、诊断irH的病史、体格检查和评估的关键组成有哪些？

● 除了需要进行肝脏活检的组织病理学特征评估外，irH的诊断还取决于临床和实验室检查结果。

● 病史包括：

（a） 饮酒量及持续时间

（b） 是否存在乙型和丙型肝炎的风险因素

（c） 是否存在非酒精性脂肪性肝病的危险因素

（d） 既往是否接受化疗

（e） 是否使用其他肝毒性药物

● ICI引起的肝炎通常没有体检结果，但体格检查可发现严重肝损伤的迹象（如腹水、水母头征、肝肿大、黄疸、巩膜黄疸）。

● 评估可根据肝脏生化检查、肝脏活检进行，另外美国临床肿瘤学会指南建议考虑肝脏自身抗体检测（抗核抗体、抗平滑肌抗体和肝/肾微粒体），但irH患者中这些抗体的存在（或不存在）不会改变管理，其在该人群中的临床意义尚不清楚。

● 另外，ICI治疗的癌症患者的肝炎差异性较为广泛，在诊断时要注意鉴别：

（a） 肝癌进展或超进展

（b） EBV、CMV、A/B/C肝炎病毒等急性感染，尤其是既往发生过irAE或其他原因而免疫抑制的患者

（c） 任何接受新药物治疗而导致的药物引起的肝损伤

（d） 与转移性癌症相关的血栓栓塞，如门静脉血栓形成

（e） 无治疗干预的突然发生和快速恢复，由低血压等导致的休克肝

（f） 酒精引起的肝炎

（g） 肌炎

（h） 免疫介导肝炎

五、典型的治疗方法有哪些？

严重的肝脏疾病的治疗较为复杂，需要多学科团队管理。SITC、ESMO、ASCO- NCCN都出台了irH的管理方法（表2）。糖皮质激素是疑似或确定的irH的一线治疗选择。对于门诊患者，可以首先每天用泼尼松60mg治疗，并在2个月内缓慢逐渐减量；对于住院患者的4级患者或对泼尼松不完全反应的患者，可以采用静脉注射0.5-1 mg/kg bid。而那些对糖皮质激素完全不反应或减量时病情加剧的患者，可以选择硫唑嘌呤、霉酚酸酯或他克莫司。

表2.irH的管理方法

六、使用糖皮质激素治疗irH时，有哪些注意事项？

糖皮质激素具有广泛的免疫抑制作用，有一系列副作用，对患者抗肿瘤免疫的影响尚不可知。在可快速排除其他诊断前，应避免经验性使用糖皮质激素。

七、irH患者的预后如何？

大多数患有irH的患者都可通过免疫抑制剂来解决肝炎性损伤，并且长期预后良好。先前患有irH的患者未来是否仍然存在并发症风险尚不清楚。目前关于肝硬化患者的irH风险和结果的数据很少，这些患者应该谨慎管理。

八、irH患者的是否可以重新开始肿瘤免疫治疗？

任何与ICI无直接关系的肝炎患者都可考虑重新开始治疗。其中1级irH不需要停止治疗。通过针对一种途径（例如CTLA-4）治疗而发展为肝炎的患者不一定会从针对另一途径（PD-1 / PD-L1）的治疗中发展为irH，但不推荐使用同一类药物再治疗irH患者。

参考文献：

Reynolds K, Thomas M, Dougan M.Diagnosis andManagement of Hepatitis in Patients on Checkpoint Blockade. Oncologist. 2018 Sep;23(9):991-997.