一文掌握丨质子泵抑制剂的不良反应和注意事项

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）是一种常用的抑酸药物，目前广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的相关疾病，如消化性溃疡、胃食管反流病、卓-艾综合征等，此外PPI在根治幽门螺杆菌感染、治疗消化道出血、预防非甾体抗炎药引起的胃黏膜损伤中亦起重要作用。随着在临床上的广泛使用，其药品不良反应报道逐渐增多，日益为人们所重视。

不良反应

一、胃肠道不良反应

1.腹痛、腹泻

服用PPI后，部分患者会出现上腹痛、腹泻、便秘、消化不良、恶心等不适症状，发生率低，一般症状较轻，停药后可自行缓解。严重的腹泻可导致脱水，需住院治疗。

腹泻原因考虑质子泵抑制剂一般是与细胞壁质子泵的半胱氨酸残基813和 892以2个共价二硫键结合，而兰索拉唑和泮托拉唑同时与半胱氨酸残基321结合，这样也抑制了结肠的质子泵，影响结肠液的分泌和结肠pH值，进而影响了胆盐的溶解性，导致腹泻。

Thomson RD报道了6例由兰索拉唑引起的显微镜下结肠炎，均表现为水样腹泻，结肠镜检查正常，活检显示有炎症，停用兰索拉唑，腹泻停止，重新使用又出现。

2.肠道感染

近年来研究发现，胃酸长期缺乏会加速胃和十二指肠细菌的生长繁殖，PPI可致小肠细菌过生长（small intestial bacterialo-vergrowth，SIBO）的患病率增加。

使用PPI时间过长，会导致胃肠道黏膜保护屏障破坏，分析原因可能有：（1）PPI使胃酸分泌减少，造成胃内pH值升高，胃酸的非特异性保护功能消失，以致胃肠道菌群过度生长繁殖；（2）胃酸过少时，食物无法被胃酸和胃蛋白酶彻底消化，未吸收的营养物质（特别是蛋白质类）在肠道中残留过多，会促进某些细菌的生长，导致肠道正常菌群结构发生改变；（3）PPI具有延缓胃排空和降低胃黏液黏度等作用，减弱了胃肠道的自我防御能力，增加了胃肠道感染风险。

3.胃息肉

一项回顾性研究发现： 在发生了胃底腺息肉的患者中，约66.8%的患者存在HP感染，约23.1%的患者使用PPIs超过一年，而对照组（未发现息肉）的患者中，约77.4%存在HP感染，约2.3%使用PPIs超过一年。

胃酸的分泌与胃泌素的分泌呈负相关，PPIs的抑酸作用使得胃酸分泌减少，胃泌素分泌增多，高胃泌素会刺激细胞增殖，可能导致胃息肉的发生。

4. 胃癌

PPI的长期治疗，抑制胃酸分泌，可使幽门螺杆菌的定植部位由胃窦部转为胃体部，从而导致胃体胃炎的发生。而持续的胃体胃炎和萎缩可能是导致胃癌发生的高危因素。

二、肝脏损害

服用PPI后可致血清丙氨酸转移酶（ALT）、血清门冬氨酸转移酶（AST）等一过性升高，停药后可恢复正常。国外曾报道一62岁老年患者因服用奥美拉唑14日出现急性肝功能衰竭，考虑与质子泵抑制剂诱导细胞色素P450混合功能氢化酶系统产生毒性代谢物有一定关系。

三、过敏反应

服用质子泵抑制剂可出现多种过敏反应表现，如皮疹、红斑及全身瘙痒，少数可见荨麻疹，疱疹及皮肤过敏性水肿，严重的可引起急性弥漫性表皮坏死。

四、神经精神系统损害

主要表现为头疼、耳鸣、头晕、嗜睡、失眠、焦虑、指端麻木等症状，严重者会引起共济失调、神经精神异常和意识障碍。还有报导使用奥美拉唑后可使既往存在的焦虑、抑郁加重，还可以引起激动、幻觉等精神异常状态，据报道奥美拉唑和雷贝拉唑可导致产生幻觉，也可引起血管神经性水肿。

五、肾脏损害

间质性肾炎导致急性肾功能损害公认为是PPI治疗时的并发症之一，主要表现在血肌酐升高、尿素氮增高、血尿、蛋白尿和尿闭。

六、对视力的影响

主要表现为视力减退、视物模糊、视野缩小，以致完全失明。机制为PPI抑制H⁺-K⁺-ATP酶，降低细胞内pH值，导致视网膜血管收缩或萎缩，进而影响视力，严重可致盲。

七、影响物质吸收

1.低镁血症

PPI引起血镁下降，常发生于长期用药的患者。高龄及女性患者发生率偏高，一般与剂量无关。它属于一类可逆性不良反应，通常补充镁制剂效果不佳；与利尿剂、肾毒性药物及可降低血清镁的药物合用时，出现低镁血症的风险增加。

2.铁吸收障碍

食物中的铁（包括血红素铁和非血红素铁）大多为三价铁，三价铁离子需要在胃内pH＜3时在胃酸的作用下还原为二价铁离子从而达到最佳吸收。长期使用PPI制剂，抑制胃酸分泌，胃酸水平下降将影响三价铁离子的还原。铁是合成血色素的重要原料之一，长期的铁吸收障碍可能引起缺铁性贫血。

3.致骨质疏松症

长期使用PPI将导致胃内胃酸水平低下，影响钙的吸收，从而引起低钙血症。当血钙水平下降，机体产生自我调节，甲状旁腺素分泌增加促使破骨细胞活跃、成骨细胞活动减弱，长期如此将会引起骨质疏松并增加骨折风险。

4.维生素B₁₂的缺乏

食物中的维生素B₁₂常与蛋白质结合而存在，其需要在胃酸和胃蛋白酶的水解作用下才能与食物蛋白分离，然后在内因子的协助下在回肠末端被吸收。长期应用PPI使胃酸水平下降，影响维生素B₁₂与蛋白质的分离，最终导致维生素B₁₂在回肠末端吸收减少。长期维生素B₁₂缺乏患者可能会出现巨幼细胞性贫血或神经脱髓鞘改变。

5.维生素C

PPI的使用可以使血维生素C浓度下降，尤其在HP感染者中更明显。其中的机制可能与PPI所致的低酸环境会降低维生素C的稳定性，使其吸收减少，HP产生的尿素酶及其他多种有毒物质使胃内酸度进一步下降可能是其加重这一过程的原因。

八、内分泌和生殖系统

男性可表现为兴奋、阴茎持续勃起，重者导致阳痿、乳腺组织增生；女性表现为月经紊乱、量多且持久。有报道1例48岁男性患者在服用埃索美拉唑2周后出现阳痿症状。

九、呼吸系统

呼吸系统的不良很少见。有报道1例十二指肠球部溃疡患者服用奥美拉唑2 天后开始出现咳嗽，病情逐渐加重，呈阵发性剧烈干咳，夜间加重并咳少量白色黏痰，4天后伴有哮喘，给予抗生素治疗未见好转，停奥美拉唑6天后，咳嗽停止。

十、造血系统

PPI导致的血液系统不良反应主要为溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少、粒细胞缺乏和各类血细胞减少。

注意事项

表1 质子泵抑制剂使用注意事项

综上所述，随着PPI的广泛应用，其产生的不良事件有所增加。PPI用于消化性溃疡、胃食管反流病、上消化道出血等上消化道疾病治疗具有显著效果。明确诊断患者的疾病，定期评估患者症状，密切关注潜在的风险；争取使用最小有效剂量，实现成本－效益最大化；严格按照指南使用PPI，均可减少PPI相关不良事件的发生。

参考文献：

[1] 黄艳飞. 关注质子泵抑制剂所致的不良反应[J]. 临床医药文献杂志,2018,5(7):188-189.

[2]马一菡等. 长期应用质子泵抑制剂的不良反应[J]. 华西药学杂志,2017,32(3):321-325.

[3] 王安起. 质子泵抑制剂不良反应文献分析[J]. 中国药物警戒,2013,(11):683-686.

[4] 张婷等. 质子泵抑制剂的不良反应[J]. 医学信息,2011,24(6).