肾内科常用免疫抑制剂，使用时有何注意事项？

免疫抑制剂是肾小球疾病的重要治疗方法之一，但长期使用免疫制剂可能会增加不良反应风险。昨天，小编在“肾病患者使用糖皮质激素，常见副作用一览”一文中就糖皮质激素的常见不良事件进行了介绍，今天就霉酚酸酯、环磷酰胺、钙调神经磷酸酶抑制剂、利妥昔单抗、依库珠单抗的相关并发症进行概述。

霉酚酸酯

霉酚酸酯（MMF）是一种抑制肌苷单磷酸脱氢酶增殖的药物，广泛用于肾小球疾病的治疗，尤其是狼疮性肾炎（LN）的诱导和维持治疗。可与蛋白质高度结合（结合率达97%），随着肾病综合征低蛋白血症的发展，游离霉酚酸（MPA）水平增加，可能会导致多种不良事件。需要注意的是，抗酸药/磷结合剂（高达33%）和质子泵抑制剂（25%或更高）可能会抑制其口服吸收率，降低有效性和并发症发生率。最常见的副作用为恶心和腹泻。因可导致流产和先天性畸形，妊娠期患者严禁使用霉酚酸酯。

病毒感染（带状疱疹，巨细胞病毒，单纯疱疹）是MMF治疗的重要不良事件，骨髓抑制和白细胞减少症可增加该不良事件风险。因MPA可抑制HBV表面抗原和HBV病毒复制，HBV和HCV感染风险较小。小规模研究表明，肾小球疾病患者治疗药物监测可提高其有效性，降低副作用发生率。

环磷酰胺

环磷酰胺（CYC）是一种无活性的前药，进入机体后经细胞色素P450酶代谢为活性代谢产物，磷酰胺芥（phosphoramide mustard）和膀胱毒性代谢产物丙烯醛。CYC与多种严重不良反应有关，其中多数于早期发生（如骨髓抑制，感染，出血性膀胱炎，不孕），但也可在停药10年后发生，如恶性肿瘤。

出血性膀胱炎是长期口服高剂量CYC（50-100 g）患者的常见并发症，发生率约为12%-41%，但在静脉注射和口服低剂量CYC患者中则较少见。美司钠（Mesna）可与尿液中的丙烯醛结合，预防出血性膀胱炎，然而，最近有研究质对其有效性提出质疑。

CYC还可降低男性、女性生育能力，且与药物累积暴露量相关。研究显示，相较于使用低剂量CYC（约5-6 g）的患者，使用高剂量CYC（约10-15 g）的患者更易发生闭经；且随着年龄的增长，闭经发生率越高——<25岁者发生率为12%，26-30岁者为27%，>31岁者为62%。虽然目前尚未明确具体的安全阈值，但使用10-15 g CYC后，闭经风险可显著增加。促性腺激素释放激素激动剂（如亮脯利特，leuprolide）常用于预防生育能力下降，但有效性尚具争议。如果需要高剂量使用CYC，应考虑卵母细胞或胚胎冷冻保存。

在男性患者中常见暂时性无精症，恢复程度与累积剂量有关。累积剂量<7.5 g/m2恢复率为72%，累积剂量>7.5 g/m2恢复率仅为11%。

钙调神经磷酸酶抑制剂

钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）——环孢菌素和他克莫司——广泛用于膜性肾病、微小病变和FSGS的治疗，以及狼疮性肾炎多靶点治疗的一部分。CNI可抑制T细胞活化，也可直接作用于足细胞，稳定肌动蛋白细胞骨架。

环孢菌素和他克莫司的副作用基本相似，其中多毛症，牙龈增生，高尿酸血症，高血压，高脂血症在环孢菌素中多见， 葡萄糖耐受不良、神经毒性则多见于他克莫司，此外，他克莫司还与高钾代谢性酸中毒和高血压相关。肾毒性是CNI应用面临的主要问题，编码CYP3A4、CYP3A5和P-糖蛋白的基因变异可导致药代动力学改变且与肾毒性风险相关。

利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种靶向 CD20 的嵌合型单克隆抗体，可抑制B细胞增殖，作用时间长。目前已在美国获批用于治疗ANCA相关性血管炎（AAV）。

输液反应：速发型超敏反应相对常见，在特发性膜性肾病患者中可达28%。由细胞因子释放综合征介导引起，而非过敏反应，临床表现为严重流感样症状（高热，害冷，肌痛，呼吸急促）。可给予乙酰氨基酚，苯海拉明和甲强的松预处理，以及缓慢输注预防。

感染：利妥昔单抗治疗后感染率受年龄、合并症、其他免疫抑制剂累积作用影响。低丙种球蛋白血症通常是利妥昔单抗治疗的晚期并发症，在AAV患者中严重低丙种球蛋白血症发生率约为4%-10%（<3-4 g/L），可增加患者感染风险，尤其是肺部感染。低丙种球蛋白血症的主要危险因素包括利妥昔单抗长期治疗，治疗前使用CYC，治疗前IgG水平低。因此，接受利妥昔单抗治疗前，应检查高危患者IgG水平。

迟发型中性粒细胞减少症指绝对中性粒细胞计数<1.5×10⁹/L，通常发生于最后一次输注利妥昔单抗后1个月之后（一般为2-6个月）。

依库珠单抗（Eculizumab）

依库珠单抗主要用于补体介导性疾病的治疗，如C3肾小球疾病和血栓微血管病。通常耐受性较好，输液反应较少见；肺炎链球菌和流感嗜血杆菌感染较少见，但脑膜炎奈瑟菌感染风险显著增加。因此，治疗前至少2周应接种四价脑膜炎球菌结合疫苗，每5年加强一针。治疗前4周，使用青霉素或环丙沙星预防。

医脉通编译自：Complications of Immunosuppression in Glomerular Disease. CJASN. 2018; 13 (8): 1264-1275.