脑出血重症患者如何选择抗血小板和降脂药物？

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脑出血是一类紧急而复杂的疾病，尽管相关的研究一直层出不穷，但脑出血患者的预后仍然令人沮丧。本文将对脑出血重症患者的抗血小板和降脂药物进行讨论。

脑出血急诊的一般管理

在急诊环境下，脑出血的首要管理目标是解决危及生命的严重问题，并快速获取辅助检查结果，以协助进一步的诊治。急诊神经生命支持（ENLS）指南建议，在患者就诊的第1个小时内，应当完成以下检查：

❖ 全血细胞计数，包括血小板；

❖ 凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、INR；

❖ 神经影像学确认血肿位置和大小；

❖ 患者评分，包括格拉斯哥昏迷评分（GCS）、NIHSS评分、脑出血（ICH）评分等；

❖ 患者的气道管理、血压控制和凝血功能障碍的逆转，同样需要在第1小时内开始。

凝血功能管理

凝血功能障碍会使脑出血患者的血肿扩大风险上升，而研究显示，如果将凝血功能障碍患者的INR值在入院后4小时内逆转至1.3以下，那么患者的血肿扩大率和住院死亡率均可得到显著降低。

引起凝血功能障碍的外在（医源性）因素包括抗凝和抗血小板治疗。患者通常在门诊接受维生素K拮抗剂（华法林），新型口服抗凝剂（NOAC）和抗血小板药物的治疗。回顾性研究表明，相比华法林，使用NOAC患者的颅内出血风险更低，且NOAC使用者的脑出血往往也不如华法林严重。

对于脑出血患者使用抗血小板药物与预后之间的联系，目前的证据仍存在矛盾，脑出血后继续使用抗血小板药物的问题也存在争议。临床医生在做出抉择时，应权衡持续抗血小板药物的风险和益处。例如，由脑淀粉样血管病引起的脑叶出血患者不会从阿司匹林中获益；另一方面，脑小血管病导致深部出血的患者可能受益于阿司匹林。

降脂药物与脑出血风险

他汀虽然在缺血性脑卒中领域有广泛应用，不过有研究指出了他汀可增加脑出血的风险，主要见于老年、男性和控制不佳的高血压患者，同时以往有过脑出血病史的患者出血风险也会增加，但出血风险跟胆固醇水平（LDL-C）下降无关。

对此专家建议，除非特别需要应用他汀，或临床证据表明他汀治疗可明显获益，否则应当尽量避免在颅内出血复发风险较高患者中应用他汀。而对于卒中和心肌梗死这些需要他汀治疗的患者而言，需要进行全面评价这些临床情况，而不是终止他汀治疗。

一项新的回顾性研究表明，与住院期间未进行他汀类药物治疗的患者相比，住院期间进行他汀类药物治疗的出血性卒中患者的存活率较好，也更易出院回家或去康复中心恢复治疗。但对于一些出血风险较高的人群如淀粉样血管病，仍然可能造成他汀类药物使用风险增加，应避免使用。总之，出血性卒中患者应根据临床具体情况，权衡风险和获益，个体化使用他汀并加强监测。

PICASSO试验

PICASSO试验目的在于验证以下两种假说：1.西洛他唑在预防严重血管事件方面类似于阿司匹林，并且改善其安全性比如降低脑出血风险。2.西洛他唑或阿司匹林基础上增加普罗布考在预防严重血管事件方面优于单独使用西洛他唑或阿司匹林。该研究结果于2018年6月发表在Lancet Neurology上。

PICASSO是一项多中心、随机对照、2*2阶乘的临床试验，由韩国、中国香港和菲律宾共67家医院参与。

纳入了有脑出血病史或>=2个微出血的缺血性卒中患者，这些患者按照1:1:1:1的比例随机给予口服西洛他唑（100mg，每天2次），阿司匹林（100mg，每天1次），西洛他唑联合普罗布考（250mg，每天2次）或阿司匹林联合普罗布考。

西洛他唑 vs 阿司匹林设计为双盲；普罗布考治疗未开放标签，但是盲法评价预后。主要复合终点为卒中、心梗或血管性死亡的发生率（有效性）以及出血性卒中的发生率（安全性）。

从2009年8月1日到2015年8月31日共1512例患者评价了主要复合性终点。在普罗布考和非普罗布考组中，使用他汀的比例和他汀强度没有差别。

在1.9年（IQR，1.0-3.0）的平均随访期间，西洛他唑组和阿司匹林组的复合血管事件发生率分别为4.27/100患者-年和5.33/100患者-年（HR 0.80, 95% CI 0.57 - 1.11; noninferiority p=0.0077; superiority p=0.18）;脑出血的发生率分别为0.61/100患者-年和1.2/100患者-年（HR 0.51, 97.5% CI 0.20 - 1.27; superiority p=0.18）。

普罗布考组和非普罗布考组血管事件发生率分别为3.91/100患者-年和5.75/100患者-年（HR 0.69, 95% CI 0.50 - 0.97; superiority p=0.0316）;脑出血的发生率分别为0.72/100患者-年和1.11/100患者-年（HR 0.65, 97.5% CI 0.27 - 1.57; p=0.55）。

四组的不良事件相似，其中眩晕、头痛、腹泻和便秘最常见。

最终研究作者认为对于高脑出血风险的缺血性卒中患者，西洛他唑预防心血管事件不次于阿司匹林，但是没有降低出血性卒中的风险。阿司匹林或西洛他唑基础上增加普罗布考能够降低心血管事件发生率。

参考文献：

[1]Morawo A O, Gilmore E J. Critical Care Management of Intracerebral Hemorrhage[J]. Seminars in Neurology, 2016, 36(3):225. 

[2]Prevention of cardiovascular events in Asian patients with ischaemic stroke at high risk of cerebral haemorrhage (PICASSO): a multicentre, randomised controlled trial.Lancet Neurol.2018 Jun;17(6):509-518.

[3]2015中国缺血性脑卒中血脂管理指导规范