遇上肝功能异常，冠心病患者的用药怎样调整？

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我国是肝功能障碍高发国家。当冠心病患者遇上肝功能异常，该如何用药呢？7月8日，在首届临床药物治疗大会上，北京协和医院张抒扬教授介绍了合并症患者用药需要考虑的四个问题，并讲解了常用抗血小板药物的用药调整要点。

合并症患者用药需要考虑的四个问题

1. 药物的治疗窗、安全窗有多宽？

多数上市药物有一定的安全窗，血药浓度在一定范围内波动是安全的。对于安全窗较窄的药物，如华法林，要重点关注。

2. 药物是否主要通过肝脏代谢？有无代偿的代谢途径？

肝脏和肾脏是药物代谢的两大途径。肾脏代谢占比重较大的药物，在肝功能障碍的情况下，肾脏可发挥代偿作用，对肝功能障碍的耐受性较高。

3. 是否需要调整剂量？如何调整？

需要评估肝功能（Child-Pugh分级），区分肝功能障碍和肝细胞损伤。

表1 Child-Pugh分级

如何调整剂量？常规调整可参考药品说明书；个体化的调整包括降低每次给药剂量或延长给药间隔。

4. 如何监测及观察剂量是否合适？

检测患者血药浓度，观察不良反应。个体化的调整可结合安全性/疗效指标和药代动力学。

常用抗血小板药物的用药调整要点

1. 阿司匹林

二级预防时服用阿司匹林多为小剂量（75～300mg/d），而药物过量主要发生在大剂量使用时，每天用量超过1g。阿司匹林经肝脏代谢，经肾脏排出。严重肝功能不全患者禁用阿司匹林。

肝功能障碍的患者服用大剂量阿司匹林可引起水杨酸浓度急剧升高，突然出现中毒症状，包括：（1）慢性水杨酸盐中毒：头晕、眩晕、耳鸣、耳聋、出汗、恶心、呕吐和头痛；（2）急性中毒：严重的酸碱平衡失调。碱化尿液可促进阿司匹林排出，碱性尿时可排出85%，酸性尿时仅排出5%。

2. 替格瑞洛

该药在美国、日本和中国的推荐剂量都是90mg/d。替格瑞洛主要经肝脏代谢，由CYP3A4代谢为活性产物，经胆汁分泌排出。

研究显示，轻度肝功能损伤受试者在单次给药后，体内替格瑞洛及其活性代谢产物浓度较高，其峰浓度（Cmax）比正常受试者高12%，血药暴露（AUC）高23%，肝功能损伤受试者个体间差异更大。此外，轻度肝功能损伤受试者单次给药替格瑞洛后，血小板聚集抑制率（IPA）增高。

轻度肝功能损伤患者无需调整替格瑞洛的剂量。目前无中、重度肝功能损伤患者的用药研究，说明书指出该药禁用于严重肝损伤。

3. 氯吡格雷

氯吡格雷主要经肝脏代谢，经肾脏排出。氯吡格雷是前体药物，经肝脏代谢生成活性代谢产物。

轻中度肝损伤无需调整剂量。说明书中，氯吡格雷禁用于严重肝功能不全患者，慎用于中度肝功能不全患者，可能考虑这类患者本身存在凝血异常。

4. 替罗非班

该药主要以原形从尿路（66%）和胆道（23%）排出。说明书中指出，在轻中度肝功能不全患者中，替罗非班的血浆清除率与健康人没有明显差别。说明书中，无肝功能相关的禁忌或者调整药物需要。