黄立安：缺血性卒中合并房颤的抗凝治疗｜CSA&TISC2018

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根据经典的TOAST分型，缺血性卒中可分为以下五种类型：大动脉粥样化性脑梗死(LAA)、小血管闭塞性卒中(SAO)、心源性脑栓塞(CE)、不明原因的缺血性脑梗死(SUD)以及其他原因所致的缺血性脑梗死(SOD)。其中心源性栓塞约占15%～30%，能引起心源性脑栓塞的疾病主要包括心房颤动、左室运动障碍、瓣膜病及人工瓣膜、心内右向左分流等。已有流行病学资料表明：各种疾病中，房颤导致的心源性栓塞约占1/2。

最近，在中国卒中学会第四届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2018上，来自暨南大学附属第一医院（广州华侨医院）的黄立安教授，对缺血性卒中合并房颤的抗凝治疗做了详细的讲解。

房颤的危害与卒中风险评分的变化

来自中国西南地区医保数据库的资料（2001-2012）显示，过去十余年来，中国房颤及房颤相关卒中患病率均增长10倍以上从2001年到2012年，中国房颤患病率增长20倍（从0.01/100人增长至0.20/100人）；房颤相关卒中患病率增长1.3倍（从0.01/1000人增长至0.13/1000人）。

房颤的危害很大。ENGAGE AF-TIMI 48研究表明房颤患者长期卒中/全身性栓塞及死亡风险高Intermountain医学中心心脏研究所通过研究表明，房颤患者延迟抗凝危害大，甚至有可能增痴呆风险。

病例分享1：该患者是否需要抗凝？

女，58岁，阵发性房颤，无糖尿病、高血压，无卒中病史。检查：血压 125/82mmHg，体重60Kg，ECG提示阵发性房颤，心超：LVEF 66%，头颈部CTA正常。

从2006至2016年ESC房颤指南更新我们看到，卒中风险评分从推荐CHADS2到CHA2DS2-VASc，促使需抗凝治疗的房颤人群进一步扩大。

表1  CHADS2 评分

CHADS2 =0 一般不需要抗凝治疗，CHADS2 =1 优先考虑抗凝治疗，CHADS2 ≧2  具有中高度脑卒中风险，应进行长期口服抗凝治疗。

表2  CHA2DS2-VASc评分

CHA2DS2-VASc=0 不需要抗凝治疗，CHA2DS2-VASc=1 优先考虑抗凝治疗，CHA2DS2-VASc=2 建议抗凝治疗。

该患者的CHADS2 评分0分，CHA2DS2-VASc评分2分，需要抗凝。

缺血性卒中要重视合并房颤并予以抗凝

我国缺血性卒中合并房颤比例高。NESS-China研究显示，我国脑卒中以缺血性卒中为主，占77.8%；经系统性筛查，缺血性卒中合并房颤的比例高达20.2%。而我国台湾数据表明，缺血性卒中合并房颤的比例呈增长趋势。

一项中国的前瞻性研究数据显示，房颤患者发生卒中的严重程度显著高于非房颤患者。2015年发表于Stroke杂志的研究发现，房颤相关卒中患者5年复发和死亡风险持续存在，且早期更高。

缺血性卒中发生后，如房颤未能及时确诊，显著增加复发风险。一项荟萃分析发现，每14例患者接受抗凝，即可预防1例卒中复发。 一级预防：与对照组相比，每40例房颤患者接受抗凝治疗，就能减少1例卒中。二级预防：与对照组相较，每14例房颤患者接受抗凝治疗，就能减少1例卒中患者。

抗凝治疗显著改善急性缺血性卒中伴房颤患者的生存率，相比口服抗凝单药治疗，未抗凝治疗主要终点事件风险增加51%，抗血小板治疗主要终点事件风险增加31%，抗凝治疗有降低主要终点事件风险的趋势。

国内外指南一致推荐，缺血性卒中合并患者应行抗凝治疗。抗凝治疗是缺血性卒中合并房颤治疗的基石。

缺血性卒中合并房颤启动抗凝的时机

病例分享2：房颤患者发生缺血性卒中后11天卒中复发

患者女性，68岁，右利手，12天前突发左侧肢体无力，1天前出现右侧肢体无力伴言语不清。既往有房颤史2年，未服用抗栓药物。检查：血压125/82mmHg，体重60kg，ECG提示房颤，心超：LVEF 66%，MRI示右侧大脑中动脉供血区新近梗塞灶，左侧颞叶皮层新发梗塞，颈部CTA无特殊。诊断：脑梗塞，心房颤动。

病例分析：12天前脑梗塞，因担心出血未及时行抗凝治疗，首次脑梗塞11天后卒中复发。由此提出：缺血性卒中伴房颤，何时启动抗凝？

1.研究证据

RAF研究表明，卒中后第4-14天启用抗凝治疗可降低主要终点事件，明显优于4天之前及14天之后治疗。

关于“卒中后5天/TIA后3天，启动利伐沙班用于房颤卒中二级预防的研究”表明，卒中后5天/TIA后3天，利伐沙班用于房颤卒中二级预防，卒中复发率低。89例非瓣膜性房颤合并卒中/TIA患者，卒中后5天TIA后3天启动利伐沙班治疗，随访15月，只发生1例卒中复发时间（0.82%/年）。卒中后5天/TIA后3天，启动利伐沙班用于房颤卒中二级预防，安全性良好。89例房颤合并卒中/TIA患者，发生8例临床显著出血（6.85%/年），其中2例大出血（1.64%/年），1例颅内出血（0.82%/年）。利伐沙班早期治疗，有效预防房颤合并卒中/TIA患者卒中复发，不增加出血。

2016年发表于Stroke杂志的关于“卒中合并房颤患者早期启动利伐沙班的出血转化风险”的研究表明，利伐沙班早期（≤14天）治疗，卒中合并房颜患者不增加症状性出血性转化。出血转化多发生在入院24小时内，早期利伐沙班治疗未增加症状性出血转化。

2.指南推荐

AHA/ASA及中国卒中二级预防指南一致推荐，多数卒中/TIA合并房颤患者，应在发病14天内启动OACs。

➤  2014 AHA/ASA指南推荐，对大部分卒中/TIA合并房颤患者，口服抗凝剂启用时间为有明显的神经症状后14天内（Ⅱa，B）；高风险出血转换情况下（大面积梗死、初始成像显示出血转换、未控高血压、出血倾向），有理由延后口服抗凝剂启用时间至14天后（Ⅱa，B）。

➤ 2018AHA/ASA指南新推荐，对于大多数合并房颤的AIS患者，发病后4-14天启动抗凝治疗是合理的（Ⅱa，BNR）。

➤ 中华医学会神经病学分会颁布的指南推荐，有心房颤动的缺血性脑卒中或TIA患者，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，速择抗凝时机。建议出现神经功能在症状14天内给子抗凝治疗预防脑卒中发，对于出血风险高的患者，应适当延长抗凝时机（Ⅱ，B）。

缺血性卒中合并房颤抗凝治疗的优化选择

1. 指南推荐意见

2015 EHRA非瓣膜房颤患者新型口抗凝药物实践指南指出房颤合并卒中/TIA患者需根据NIHSS评分及出血风险抗凝。

2.我们中心关于房颤合并AIS抗凝治疗的标准操作流程（SOP）

抗栓治疗：以房颤为代表的心源性卒中/心源性TIA。该类患者在确诊后，应请心脏专料会诊，确定是否需要特定的心脏干预（包括是否房颤复率等）。推荐使用口服抗凝剂，无论同意或拒绝，需签署科室统一的书面知情同意书。TIA，入院当天可使用抗凝药。

轻型卒中（NIHSS＜4）发病第三天开始使用口服抗凝剂；NIHSS 4-7分，发病第7天在复查CT或MR完成评估后（有无明出血转化），考开始使用口服抗凝剂； NIHSS＞8分，发病后2周复查CT或MR完成后？评估后（有无明显出血转化），考虑开始使用口服抗凝剂。注：出血转化后，充分评出血与检塞风险，可以考虑重启抗凝，时机为7-8周。

3.NOAC与华法林的比较

2016 ESC指南：对于卒中合并房颤患者，NOAC较VKA获盖更多，推荐优先选择。2016年ESC/EACTS房颤管理指南指出：长期采用VKA或NOAC的口服抗凝治疗可使卒中后生存的房颤患者获益。NOAC可能具有稍微更好的获益，主要是由于更少的颅内出血和出血性卒中（OR 0.44，95％CI0.32－0.62）；对于既往卒中的房颤患者，推荐NOAC优于VKA阿司匹林（Ⅰ级推荐，B级证据）。2017荟萃分析：对于卒中/TIA合并房颤患者，NOAC较VKA用于卒中二级预防疗效和安全性更优。同样，临床实践中，利伐沙班有效预防卒中合并房颤患者卒中复发。

总结

➤ 房颤患者卒中风险高、危害大，卒中风险评分的变化体现了对抗凝需求程度的增加；

➤ 我国缺血性卒中合并房颤比例呈增长趋势，复发和死亡风险高；

➤ 国内外指南一致推荐将抗凝治疗作为缺血性卒中合并房颤患者的基石治疗，并在发病14天内启动口服抗凝药物治疗；

➤ NOAC如利伐沙班与华法林相比在疗效、安全性及依从性方面更具优势。

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