王芙蓉：癫痫持续状态指南更新及国内专家解读｜CSA&TISC2018

6月30日，在中国卒中学会第四届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2018的卒中院内管理指南与实践——卒中与癫痫分论坛上，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院神经科的王芙蓉教授做了题为“癫痫持续状态指南更新及国内专家解读”的精彩报告。

定义

1. 癫痫持续状态定义

➤ 癫痫持续状态（SE）：成人和5岁以上小儿，全身惊厥性发作持续5分钟以上或5分钟以上的反复发作，发作间期意识不能完全恢复者。

➤ 难治性癫痫持续状态（RSE）：当足够剂量的一线抗SE药物，如苯二氮卓类药物后续另一种抗癫痫药物治疗仍无法终止惊厥发作和脑电图痫性放电时，称为RSE。

➤ 超级难治性癲痫持续状态（super- RSE）：2011年 Shorvon在第3届伦敦·因斯布鲁克SE研讨会上提出：当麻醉药物治疗SE超过24h（包括麻醉剂维持或减量过程），临床惊厥发作或脑电图痫性放电仍无法终止或复发时，定义为 super- RSE。

初始治疗失败，31%～43%的患者将进入RSE，其中50%的患者可能成为 super-RSE。在美国难治性癫痫的发病率为2000－6000例，并有很高的死亡率和致残率。

紧急处理除即刻静脉输注麻醉药物外，还须予以必要的生命支持与器官保护，以防惊厥时间过长导致不可逆的脑损伤和重要脏器。

2. 癫痫发作持续时间

➤ Gastaut等通过对数千例全面强直阵挛发作（GTCS）的临床观察发现，强直期＜20秒，阵挛期＜30秒；

➤ Kramer报道继发性GTCS平均持续时间53秒；

➤ Theodore等通过视频脑电图监测证实，维发性GTCS病人一次发作平均时间62秒（16－108秒）；

➤ Shinnar等报道儿童一次惊厥性癫痫发作持续时间一般不超过4分钟；

➤ Lowenstein等建议在成人及儿童（＞5岁）中，将全身惊厥性持续状态持续时间定义为5分钟以上。

目前临床上对SE的时间窗的规定多种，如5、30分钟。Meldrum等发现1次癫痫发作超过30分钟即出现不可逆的神经元损伤，Theodore、ShInnar的临床研究显示已经发生5分钟以上的全面强直阵挛发作，几乎不可能终止。 

现在很多学者倾向认为，全面型惊厥发作持续5min就应考虑为癲痫持续状态。但是这样一个定义也没有得到很明确的认可：①支持依据：依据临床和视频脑电图，发作很少超过2分钟；②反对证据：有些发作10－29分钟，不经处理，可以自行缓解

研究表明如果惊厥发作持续超过5分钟～10分钟，没有适当的止惊治疗很难自行缓解。发作时间＞30分钟，脑会丧失系统性自动调节能力，并向过度兴奋转移。发作时间越长，越难于控制，会增加产生永久性脑损伤的几率。

因此，癫痫痫持续状态应做为急症处理，尽快控制发作应该在惊厥超过5分钟后即按照GCSE开始处理，大于30分钟而且两种止惊药未能控制者就按照难治性癲病持续状态（RSE）治疗方案进行。

流行病学

1. 癲痫持续状态的发病率

美国癲痫持续状态发病率为18～41人/10万人/年，欧洲全面性惊厥性持续状态（GCSE）发病率为3.6～6.6/10万人/年，非惊厥性持续状态（NCSE）发病率为2.6～7.8/10万人/年，各地区关于SE的死亡率文献报道不一，死亡率从3.45～39%不等。 

在中国4%～16%的癲痫患者一生中至少经历一次SE，老人（60－65岁）和新生儿、婴幼儿SE发病率明显高于普通人群，10%－25%发生在婴幼儿。

SE的发病率和死亡率受年龄和临床发作形式影响，GCSE占所有SE的70%，并表现为最严重的紧急情况，GCSE发作后30天内，死亡率为11%－37%，约1%－2%癫痫患者直接死于SE，生存者中48%出现精神发育退滞，37%有神经功能缺损，其中9%神经功能缺损直接来源于SE。

2. 卒中病人的SE现状

卒中后SE的发病率为9%－24.8%，SE可表现为卒中首发症状，卒中伴SE患者的死亡率为33%-53%。约2/3的病人在急性期起病（7日内），并且急性期起病患者有更高的SE复发率和死亡率。

SE发生率与卒中的类型、卒中危险因素、受累的皮质部位及大小、脑电图结果无显著相关。卒中是SE的主要病因之一，积极有效的终止SE是良好预后的保障！

3. 卒中NCSE现状

缺血性卒中患者NCSE发生率比惊厥性SE高，尤其在急性期；出血性卒中发病率为18%。以上两种情况，虽然NCSE更容易出现治疗延迟，但没有明显证据表明治疗延迟与不良预后、AED反应率相关

在动脉瘤性SAH中NCSE发生率为3－13%，与死亡率高度相关(83-100%)。在SAH病人中是否需要连续EEG监测与预防使用AEDs尚存争议。

病因

1. 常见原因

不适当停用AEDs；急性脑病\脑卒中\脑炎\外伤\肿瘤＆药物中毒，个别病人原因不明。

2. 诱因

不规范AEDs治疗；感染；精神因素；过度疲劳；孕产；饮酒。

发病机制

1. 突出递质假说

2. 难治性SE发病机制

难治性SE发病机制的研究多局限于动物实验，目前尚未定论，根源认为以下几点：GABA受体结构改变；GABA受体介导的神经递质缺乏；谷氨酸过量释放；药基因激活；N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体活性增加。

难治性SE对苯二氮卓类等药物耐药是由于持续癫痫活动改变了GABA型受体的结构和功能，过量释放的谷氨酸作用于NMDA型受体和离子通道，使突触过度兴奋，导致癲持续发作。SE能够诱导血脑屏障中P－糖蛋白等多药耐药转运体的过度表达，减少脑中P－糖蛋白底物（如苯妥英钠、苯巴比妥等）的浓度，从而降低了AEDs疗效。

分类

1. 国际抗病联盟2001年的分类

➤ 全面性癫痫持续状态

 · 全面性强直阵挛癫痫持续状态

 · 阵挛性癫痫持续状态

 · 失神性癫痫持续状态

 · 强直性癲痫持续状态

 · 肌阵挛性癫痫持续状态

➤ 局灶性癫痫持续状态

 · Kojevnikov部分性持续性癫痫

 · 持续性先兆

 · 边缘性癫痫持续状态

 · 伴偏侧轻擁的偏侧抽搐状态

2. 根据癫痫发作持续时间及治疗反应分类

➤ 早期SE（ impending SE， Early SE）：＞5min

➤ 确定性SE（ Established SE）：＞30min

➤ 难治性SE（ Refractory SE，RSE）：对二线治疗无效，需全身麻醉治疗，通常＞60min

➤ 超难治性SE（ Super RSE）：全身麻醉治疗24h仍不终止发作，其中包括减停麻醉药过程中复发

3. 根据癫痫发作类型

➤ 惊厥性SE（CSE）：包括全面性CSE和局灶性CSE。

➤ 非惊性 SE（NCSE）：需满足以下条件：①明确的和持久的＞30min行为、意识状态或感知觉改变；②通过临床或神经心理检查证实上述改变；③EEG持续或接近持续的阵发性放电；④不伴持续性的惊厥症状如肌肉强直、阵挛等。

诊断及鉴别诊断

1. 诊断要点

➤ 病史及临床表现：患者有癫痫发作史，其他病史，目击者提供详细发作过程及表现，对诊断有重要意义（满足诊断标准）；

➤ 脑电图：可见尖波、棘波、尖­慢波或棘­慢波等癫痫样放电，在诊断、鉴别诊断、分类、监护、疗效判断等方面有重要价值；

➤ 神经影像学检查：确定脑结构异常或病变，有时可作出病因诊断

➤ 鉴别诊断其他类似于癫痫持续状态的发作是很重要的，如低血糖，A－S综合征。

2. 诊断需注意的问题

➤ 微小性SE：诊断较困难，需依靠脑电图来确诊。临床上，长时间昏迷和仅有肢体、面部或腹肌微小抽摘，或眼球震颤的患者，脑电图可显示有节律的发作性放电。死亡率65%；临床表现和脑电图可能是平行的，也可能差异很大。

➤ 癫痫电持续状态：以脑电发作性放电为特征，没有抽搐或阵挛发生。

➤ 不典型EEG改变构成EEG上一次放电的原因往往难以确定。如果有典型的EEG改变，则诊断不难，很可能通过临床即可诊断。

➤ 当突发放电连续而没有明显的演变，脑电图诊断变得更加让人疑惑，可依靠观察节律性棘波、尖波，甚至三相慢波或棘－慢放电而确诊。

➤ 临床常见的微小或电持续状态可在EEG中显示三相波，需与肝性昏迷鉴别。此时，病史和其他临床资料就尤为重要。

3. GCSE的演变

GCSE是动态过程，其临床和放电特征随着时间而演变。最初，惊厥是明显的强直阵挛性癫痫发作，若GCSE未得到治疗或治疗不充分而进展时，运动活动变得越来越微小，最终完全终止。

重点强调的是GCSE不是必然以明显的痫性发作开始。有时为微小的惊厥活动，甚至完全没有运动活动（有时被称作非惊厥SE），如果SE引起的伤害十分严重，大脑不能支持明显的运动惊厥，这可为GCSE的的最初表现。

4. 鉴别诊断

惊厥性SE根据惊厥发作持续时间即可明确诊新，需鉴别：昏迷患者反复出现去大脑强直或去皮质强直；急性畸形性肌张力不全（扭转痉挛）。

非惊厥性SE临床诊断有时较困难。当惊厥性发作停止而意识不能恢复时，应排除存在非惊厥性SE的可能。在不可解释的昏迷中，约8%的患者为非惊厥性SE。失神SE与复杂部分性SE均可表现为癫痫朦胧状态。有时全面惊厥癫痫状态需与假性SE鉴别。脑电图是鉴别诊断的要点。

治疗

1.治疗目的

保持稳定的生命体征和进行心肺功能支持；终止呈持续状态的癫痫发作；减少癫痫发作对脑部神经元的损害；寻找并尽可能根除病因及诱因；处理并发症。

2. 惊厥性癫痫持续状态终止流程

3. GCSE的处理流程  

➤ 院外或无静脉通道：味达唑仑（肌注）

➤ 院内（有静脉通道）：

 · 劳拉西泮 浮静脉注射，0.1mgkg，观察10min，仍发作可重复1次

 · Or 地西泮 静脉推注，10mg，观察10min，仍发作可重复1次给氧，并注意呼吸道管理，血流动力学监测，血液电解质、血糖，心电图检测

➤ 仍发作 

 · 地西泮   10mg静推后0．15 mg/kg/h静脉泵入

 · or 丙成酸 15－45mg/kg静推后继以1－2 mg/kg/h静脉泵入

 · or 苯巴比妥 15-20mg/kg以50－100 mg/min静推

注意检测血生化，AEDs浓度，必要时毒物检测、培养、行头颅影像学检查。

4. NCSE的治疗

VEEG监测对于NCSE患者的判断及治疗是必需的，病因治疗至关重要，目前缺乏NCSE处理的统一流程，需个体化治疗。

（1）主要处理原则

①积极寻找病因，进行病因治疗；

②对于病患者的NCSE可临时应用苯二氮卓类药物，并进行口服抗癫痫药的调整；

③对于危重患者GCSE后的NCSE，治疗原则同GCSE；

④对于缺氧后脑损伤患者NCSE，尤其伴有低血压者，治疗可相对保守。

（2）失神发作持续状态（ASE）、无运动症状的简单部分发作持续状态（SPSE）、复杂部分发作持续状态（CPSE）、轻微发作SE的一线治疗：

第一步：静脉注射苯二卓类

第二步：重复相同剂量的苯二氮卓类

第三步：静脉或肌肉注射一种AED（非苯二氮卓类）

第四步：静脉或肌肉注射第二种AED（非苯二氨卓类）

（3）因AEDs应用不当所致ASE者，首选停用致SE的AEDs，后 IV VPA同上诉其它类型治疗。

（4）建议在BZD无法控制60min后，使用麻醉药物。

麻醉药物首选丙泊酚与咪达唑仑。 分别有61.5%与56.4%的专家推荐麻醉药物最大滴定剂量取决于临床癫痫发作终止与EEG上的脑电爆发抑制。59%的专家认为麻醉药物开始减量的时间始于麻醉药物应用至最大剂量后的24－48h。

SE的治疗体会

➤ 强调早期治疗；

➤ 将SE分为非难治性，难治性和超难治性；

➤ 难治性SE主张在重症监护室治疗，首选药物为咪达唑仑，丙泊酚；

➤ 强调脑电监测的作用；

➤ 药物治疗选择向病因倾斜；

➤ 初始治疗失败者，常因持续抽搐发作过长而出现多种严重并发症，如高热、低氧血症、高碳酸血症、肺水肿、心律失常、低血糖、代谢性酸中毒和横纹肌溶解等；

➤ AEDs或麻醉药物的应用也可引起多种药物不良反应，如呼吸抑制、循环抑制、肝功能损伤和骨髓功能抑制等。因此，须对GCSE患者加强命体征监测，加强脑电图监测，加强重要器官功能检测，并子以生命支持与器官保护；

➤ 已有相关指南建议：将GCSE患者收入NICU或ICU，以加强监护与治疗；

➤ 由于没有强有力的证据证实首选麻醉药，因而，麻醉剂几乎都在治疗失败后才应用；

➤ 目前使用最多的麻醉药物包括巴比妥类，咪达唑仑和异丙酚；

➤ 持续脑电图监测到发作间期癫痫放电、周期性放电或NCSE时，6h内存在复发趋势；

➤ 持续脑电图监测在获得痫性放电证据、指导调整药物治疗策略，尤其是判断麻醉药物剂量是否达到脑电图目标方面极具优势；

➤ GCSE患者反复惊厥发作后期可致临床发作不典型（抽搐局限化、幅度减弱），或临床发作控制后处于NCSE状态，而其仍有可能影响预后。因此，有必要持续脑电图监测，以发现脑内异常放电。 

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