三大利器，助你攻克血栓难题

作者：金迪 王玉伟 新疆维吾尔自治区人民医院

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血栓如同游走于血管内的杀手，因其高发病率、高致残率、高死亡率，一直是心血管领域里比较棘手的问题。

一般认为，血栓形成的三要素为血管内皮损伤、血液成分改变和血流动力学异常，但具体到个案，其机制又不尽相同。只有溯本求源，才能有的放矢：高度依赖血小板的动脉血栓，治疗以抗血小板为主；静脉血栓对血小板作用依赖性低，治疗则以抗凝治疗为主；心腔内血栓对血小板依赖介于动静脉之间，低危患者以抗血小板治疗为主，高危患者以抗凝治疗为主。

接下来，跟大家一起聊一聊抗栓三大利器——抗血小板药物、抗凝药物以及溶栓药物。

抗血小板药物

抗血小板药物主要分四类：①抑制花生四烯酸代谢：环氧化酶抑制剂---阿司匹林，TXA2合成酶抑制剂---奥扎格雷钠、咪唑类药物，TXA2受体拮抗剂——塞曲司特。②血小板ADP受体拮抗剂——氯吡格雷、替格瑞洛、塞氯匹定。③GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂：非肽类——替罗非班，合成肽——依替巴肽。④升高血小板内cAMP的药物：磷酸二酯酶抑制剂——西洛他唑、双嘧达莫，腺苷酸环化酶抑制剂---前列腺素E1、前列环素。另外，还有GPⅠb受体拮抗剂、血小板血清素受体拮抗剂、血小板凝血酶受体拮抗剂等。

1. 阿司匹林

阿司匹林是环氧化酶抑制剂，可以抑制血小板中环氧化酶-1，阻碍花生四烯酸衍生为TXA2（血小板活化和血管收缩强有力的激动剂）。阿司匹林嚼服后约30~40分钟血浆浓度达到高峰，肠溶阿司匹林制剂需3~4小时方可达到高峰，停用后需5~6天才能使50%的血小板功能恢复正常。早晨服用较夜间服用更有助于预防心脑血管事件的发生。

2. 氯吡格雷

血小板二磷酸腺苷（ADP）受体主要有 P2Y1和P2Y12两种亚型，ADP与P2Y12受体结合后触发稳定而持久的血小板聚集。氯吡格雷不可逆地阻断ADP和血小板P2Y12受体结合，抑制ADP诱导的血小板聚集。氯吡格雷是前体药物，需肝脏细胞色素P450酶作用形成活性代谢物，负荷量300 mg起效快速，3小时内提供全部抗血小板效果，停药后5天血小板聚集逐渐恢复。

3. 替格瑞洛

替格瑞洛是新型P2Y12受体拮抗剂，可逆性地抑制血小板P2Y12受体。替格瑞洛血浆半衰期为8～12小时，需每日给药2次。服用负荷剂量替格瑞洛后30 min内可显著抑制血小板活性，2小时达到最大药效，停药后血小板功能恢复快。

4. 替罗非班

GP IIb/IIIa受体是血小板聚集最后的共同通路，GP IIb/IIIa受体拮抗剂是最强、最直接的抗血小板药。替罗非班阻断血小板GP IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体结合，有效抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，停药后血小板聚集恢复快。

5. 西洛他唑

磷酸二酯酶通过水解环磷酸腺苷（cAMP），降低细胞内cAMP 水平，促进血小板聚集。西洛他唑可以抑制磷酸二酯酶活性，减少cAMP降解，从而升高血管内及血小板cAMP水平，起到抑制血小板聚集和舒张血管的作用，对血小板聚集的抑制作用是可逆的，停药后可迅速恢复。

抗凝药物

临床常用抗凝药物包括：①间接凝血酶抑制剂——肝素、低分子肝素。②直接凝血酶抑制剂——达比加群、重组水蛭素、比伐卢定。③凝血酶生成抑制剂——Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班）、IXa因子抑制剂、VIIa因子抑制剂。④重组内源性抗凝剂——活化的蛋白C、抗凝血酶、肝素辅因子II。⑤凝血酶受体拮抗剂。⑥维生素K依赖性抗凝剂——香豆素类，如华法林。⑦去纤维蛋白制剂——去纤酶。

1. 肝素

肝素可以激活抗凝血酶III，抑制凝血酶（IIa因子）、IXa、Xa等凝血因子。起效迅速，抗凝效果显著，半衰期短（0.5~1小时），可快速被硫酸鱼精蛋白中和，容易导致出血、血小板减少症、骨质减少症等副作用，需定期实验室检测。

2. 低分子肝素

低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成，分子量较低的肝素，与Xa结合选择性高，抑制Xa因子的活性，也可抗凝血因子IIa（作用较肝素弱）。与肝素比，低分子肝素经皮下注射生物利用度高，半衰期长（4~6小时），不良反应少，出血发生率低，无需实验室检测。

3. 华法林

维生素K拮抗剂，可以抑制维生素K参与的凝血因子II、VII、IX、X在肝脏的合成。华法林口服吸收迅速，治疗窗窄，与多种药物和食物存在相互作用，应用国际标准化比值（INR）作为华法林的剂量标准，推荐参考指标INR在2.0~3.0之间。

4. 新型口服抗凝药

新型口服抗凝药包括直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂，不同于华法林作用于多个凝血因子，而是抑制某一个凝血因子，作用于凝血瀑布中最重要的靶点IIa因子和Xa因子。

直接Xa因子抑制剂通过与Xa因子结合，阻止凝血酶原转变为凝血酶。直接凝血酶抑制剂特异性抑制凝血酶的活性，从而阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，阻断“凝血瀑布”最后一个环节。新型口服抗凝药口服起效快，相对于华法林半衰期较短，与食物和药物之间很少相互作用，无需监测常规凝血指标，且剂量个体差异小，可固定剂量服用。

溶栓药物

溶栓药，顾名思义，溶解血栓的药，而纤维蛋白是血栓的重要成分。那么，先来了解一下人体内纤维蛋白溶解过程：首先，血浆或组织中激活剂活化并转化为纤溶酶原激活剂，然后纤溶酶原转化为纤溶酶，最终纤维蛋白或纤维蛋白原被分解。溶栓药物的作用在于：激活纤溶酶原形成纤溶酶，使纤维蛋白降解，溶解已经形成的纤维蛋白血栓，同时降解纤维蛋白原。

第一代为尿激酶、链激酶，第二代为组织型纤溶酶原激活剂（阿替普酶），第三代为TNK-组织型纤溶酶原激活剂（TNK-tPA）、瑞替普酶（r-PA）。针对此类药物的使用，需掌握溶栓治疗的适应证、禁忌证，这里不再一一赘述。

1. 尿激酶

尿激酶是新鲜人尿中提取的一种能激活纤溶酶原的酶，催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，发挥溶栓作用，对新形成的血栓起效快、效果好。静脉注射尿激酶后，患者体内纤溶酶活性明显提高，停药数小时后，纤溶酶活性恢复原水平。

2. 阿替普酶

阿替普酶的主要成分为糖蛋白，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶。与尿激酶不同，阿替普酶选择性地与血栓表面的纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶，发挥溶解血栓的作用。

结语

在血栓预防方面，要针对血栓形成的机制选取合适的抗血小板药物或抗凝药物；而当血栓形成后，又要选择合适的抗栓药物或溶栓药物补救处理。三类药物在临床工作中都至关重要，选择合适的药物，并做好预防血栓的宣教，才是攻克血栓难题的关键。