Venetoclax治疗老年AML：结果是忧还是喜？

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老年急性髓系白血病（AML）患者亟需有效的治疗方法。近日，在线发表在Lancet Oncology杂志上的一项早期研究结果表明，venetoclax联合低甲基化药物（地西他滨或阿扎胞苷）在这类患者中表现出非常显著的疗效。这一结果为老年AML的治疗需求带来了希望。

来自科罗拉多大学医学院的Daniel A. Pollyea医学博士等表示，对于年龄大且未经治疗的AML患者而言，venetoclax与低甲基化药物联合使用时，耐受性看上去很好，早期死亡率低，抗白血病的疗效也很有前景。

该研究共纳入了57例老年AML患者，中位年龄为75岁，均不适合强化化疗。

结果显示，获得完全缓解（CR）或骨髓不完全恢复的完全缓解（CRI）的患者比例为61%，9例患者随后接受了异基因造血干细胞移植并保持缓解。这一结果表明，venetoclax联合地西他滨或阿扎胞苷可能为有效治疗提供了桥梁。

来自德国海德堡大学的 Carsten Müller-Tidow医学博士和Richard F. Schlenk医学博士对该结果作出评论。他们表示，这种联合治疗之所以表现这种显著的疗效，原因可能是多方面的。CR率61%，这一数据是之前地西他滨或阿扎胞苷单药治疗这类人群时的两倍；同时毒性反应也是可以控制的。

为何Venetoclax在这类高龄AML人群中疗效突出？

Müller-Tidow和Schlenk博士阐述了该研究值得关注的一些背景。与其他血液恶性肿瘤不同，新出现的一些治疗方案可能并不会改善AML患者的生存预后，更不能提供治愈的机会。

这种疾病的存活率仍然很低，尤其是不能接受或不能耐受强化化疗的老年患者。虽然，低甲基化药物如阿扎胞苷和地西他滨在老年患者显示出实质性的疗效，但并不能达到治愈的效果。不足30%的患者能产生临床响应，中位生存期不足1年，这两种药物都无效。

该项1b期研究为这类迫切需要有效疗法的AML患者提供了希望。Müller-Tidow和Schlenk博士表示，venetoclax已经改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗前景，但其单药疗法在AML中显示出的疗效还比较有限，但鉴于其具有良好的安全性，联合疗法可能是一种极具吸引力的选择。

Müller-Tidow和Schlenk博士还指出，该项研究的随访时间较短，venetoclax联合方案用于诱导治疗可带来缓解，但预防复发的效果较差。治疗这类疾病需要在诱导缓解后继续治疗以维持缓解。该研究中，几例患者之后接受了移植治疗（最有效的缓解后的治疗），而对于其他不适宜移植的患者，仍需要有效的方法来预防复发。

研究细节

该研究纳入了年龄超过65岁的初诊AML患者，预计寿命至少12周，并且均被评估为不适合标准诱导方案。排除有高危细胞遗传学或中枢神经系统受累者。

图1  研究设计

这项研究包括一个剂量递增阶段，纳入三组（A、B、C）患者——每组患者分为四个剂量组，每组至少3例患者。Venetoclax在第2天以起始剂量给药，之后剂量按规定爬坡式递增，直至达到最终剂量。1-4组：venetoclax起始剂量分别为20 mg，50 mg，100 mg，100mg，第2天；最终剂量分别为400 mg，800 mg，800 mg，1200 mg，第6天；之后以最终剂量给药；28天为1周期。

A组中，每周期的第1-5天，静脉注射地西他滨20 mg/m² ；B组中，每周期的第1-7天，静脉或皮下注射阿扎胞苷75 mg/m²。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。C组研究的是药物相互作用，评估了venetoclax加泊沙康唑（抗真菌药）联合地西他滨的疗效。

所有患者均接受抗肿瘤溶解综合征的预防治疗，在服用venetoclax前72小时开始；同时也都接受了支持治疗，并且都能按照制度协议接受预防性抗真菌药。

主要研究终点是安全性、药代动力学以及确定该研究第2阶段的venetoclax剂量。

Venetoclax在老年AML患者中的安全性如何？

该研究共计纳入57例患者，其中A组23例，B组22例，C组12例。整个研究的中位随访期为12.4个月。患者的中位年龄为75岁。21例患者有高危遗传学特征，8例患者有原发性血液系统疾病。

据研究作者报道，venetoclax在老年AML患者中耐受性良好，早期死亡率低。A组和B组的患者表现出相似的安全性。

30天和60天的死亡率分别为7%和16%，死亡与脓毒症、菌血症、肺部感染和呼吸衰竭等原因有关。据Pollyea博士等人报道，这些死亡率低于同类患者接受强化治疗时的死亡率，与地西他滨或阿扎胞苷单药治疗时相近。

最常见的3/4级不良反应包括血小板减少（47%）、发热性中性粒细胞减少（42%）和中性粒细胞减少（40%），与51%的患者剂量中断有关。A、B、C三组中分别有17%、14%和8%的患者因不良反应降低venetoclax剂量。

最常见的治疗相关不良反应包括1/2级胃肠道反应、血细胞减少。值得注意的是，患者接受1200 mg venetoclax治疗时有频繁的胃肠道反应，包括恶心（82%）、腹泻（64%），便秘（55%）和呕吐（45%），这限制了连续加药，导致剂量减少和中断。

研究中未发生实验室或临床肿瘤溶解综合征，也未发生剂量限制性毒性事件。虽然该研究未达到最大耐受剂量，但鉴于1200 mg的经验，该研究第2阶段的venetoclax剂量推荐为800 mg。

另外，药物相互作用的研究表明，venetoclax与强CYP3A抑制剂泊沙康唑同时使用时，其最大血浆浓度增加7倍左右。因此，同时接受泊沙康唑预防治疗的患者，其venetoclax剂量需要减少约75%。

然而，A组和B组中接受其他抗菌药来代替唑类抗真菌药（非CYP3A抑制剂）的患者，也同样有效。

Venetoclax在老年AML患者的疗效究竟如何？

图2  治疗效果

各组的临床疗效终点相似。A、B、C三组的CR/CRI率分别为61%、59%、67%，至CR/CRI的中位时间分别1个月、1.2个月和0.9个月。

有中危（66%）和低危（52%）细胞遗传学特征的AML患者有类似的疗效数据。

C组的生存期未单独评估。所有患者的中位总生存期为12.3个月，A组和B组的中位总生存期分别15.2个月和14.2个月。

Venetoclax最佳“合伙人”仍有待确定

这项研究是首次在老年AML患者中评估地西他滨或阿扎胞苷联合venetoclax的疗效和安全性。该研究将继续扩展，将有更多的患者会接受这一联合疗法的治疗。

Mller tidowü和Schlenk博士还指出，也有研究在评估venetoclax与其他药物如阿糖胞苷联合治疗AML的疗效及安全性。两位博士认为，Venetoclax正成为AML的一个“严重威胁”，最佳方案仍待确定。另外，研究者强调，治疗老年AML患者时，强化化疗与姑息治疗之间的选择也很重要。有效诱导临床缓解且未产生毒性的强化化疗最终可能为避免这种二元方法铺平了道路，并且将随后治疗的重点转移到根除白血病干细胞上。

医脉通编译自：Venetoclax for Older Patients With AML? 'Remarkable' Response. Medscape. 2018