一文读懂甲氨蝶呤

作者：Eileen；来源：医脉通

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甲氨蝶呤（methotrexate，MTX) 属于抗代谢药，在皮肤科应用广泛，常与糖皮质激素联用治疗系统性红斑狼疮、皮肌炎、天疱疮、大疱性类天疱疮等，增强疗效，有助于减少激素用量及减少不良反应，也可单独使用，是皮肤科医师治疗皮肤病的一种强有力的武器。本文就甲氨蝶呤结构、吸收、分布，代谢、排泄、作用机制，临床应用，禁忌证、不良反应等方面进行梳理。

结构、吸收、分布、代谢、排泄

1.甲氨喋呤化学名为 L-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基]甲氨基]苯甲，是叶酸类似物,为叶酸代谢的拮抗剂。

2.为二氢叶酸还原酶的强效竞争性抑制剂，在结构上与该酶的底物叶酸类似，只在2个分子点上有所不同。

3.MTX可以口服、静脉、肌内注射以及皮下注射，胃肠道吸收迅速，吸收后1达高峰，较另外两种给药途径长。与食物同服(尤其是奶制品）可降低儿童体内的生物利用度，在成人不受同服影响。MTX通过血脑屏障能力弱，除脑组织外的全身均可良好分布。

4.MTX是弱有机酸，主要是经过肾脏排泄。近50%的MTX与血浆蛋白结合，其药物活性形式是血浆中未结合的游离部分。因此增加游离MTX浓度（如磺胺类、水杨酸等）可增加其组织效应，同时增加其毒性风险。MTX在1h内竞争性地可逆地与二氢叶酸还原酶结合，结合能力超过叶酸，阻止二氢叶酸向四氢叶酸的转化。

5.氨基糖甙类、环孢素、水杨酸类等药物可减少MTX的肾排泄，肾毒性增加；青霉素、速尿、布洛芬等多种非甾体类抗炎药或复方磺胺甲恶唑增加MTX毒性；与维A酸类、乙醇、四环素等同时使用可增加其肝毒性；联合光疗PUVA可能诱发肿瘤发生。

作用机制

1.抗炎作用

通过促进活化T细胞凋亡，促进合成IL--1受体拮抗剂，抑制TNF、IL-1、IL-6等炎症因子；谷氨酰化MTX可以抑制氨基咪唑-4-甲酰胺核酸转移酶（ATIC），影响腺苷受体，从而增加胞内腺苷水平，发挥抗炎效应；

2.抑制细胞分裂、增殖

5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）催化5，10亚甲基四氢叶酸（5,10-CH2-THF）转变成5甲基四氢叶酸（5-CH3-THF），MTX通过影响MTHFR的活性，阻滞叶酸转变为四氢叶酸；同时MTX抑制了胸苷酸合成酶TYMS；使嘌呤嘧啶合成受阻，有效地阻止了细胞DNA，RNA及蛋白质的合成。

注：SLC19A1 溶质载体家族19成员1；CFTR ATP结合盒转运蛋白；DHFR：二氢叶酸还原酶MTHFR：亚甲基四氢叶酸还原酶；TYMS：胸苷酸合成酶；ATIC：氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸转甲酰基酶.^【1】

临床应用

1.美国食品药品监督管理局（FDA)批准的皮肤科适应证

银屑病、塞泽里综合征(Sézary syndrome)、恶性网状细胞白血病性红皮病

2.皮肤科超适应症用药

增殖性皮肤病（毛发红糠疹、急性苔藓样痘疮样糠疹）

免疫大疱性皮肤病（寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、获得性大疱表皮松解症）

自身免疫性结缔组织病（皮肌炎、亚急性红斑狼疮、系统性红斑狼疮）

血管炎-嗜中性皮肤病（白细胞破碎性血管炎、皮肤结节性多动脉炎）

其他皮肤病（结节病、瘢痕疙瘩、MF等）

3.禁忌证^[2]

绝对禁忌证：严重感染；严重肝脏疾病；肾衰竭；怀孕/哺乳期妇女；骨髓功能障碍或血液改变（严重的贫血、白细胞减少症及血小板减少症；免疫缺陷；急性消化性溃疡；肺功能显著降低。

相对禁忌证：肝肾功能明显异常者，急性肝炎，肝硬化；同时服用其他肝毒性药物时；育龄期男女患者治疗期间均需避孕，MTX的洗脱期为3个月，但安全起见，男女患者在治疗结束后半年内避孕；酗酒者；急性感染性疾病患者(如结核、肾孟肾炎)；溃疡性结肠炎；肥胖患者（BMI＞30)；糖尿病患者；依从性差；近期接种疫苗者；尤其是肝炎疫苗；既往恶性肿瘤史；充血性心力衰竭；对已知药物成分过敏的患者。 

剂量与用法

1.可口服、肌注、静滴。每周一次给药或分为三次给药。分三次给药是为了减少甲氨蝶呤毒副作用，目前并没有临床研究证明其耐受性更好。

2.所需剂量必须根据个体差异来决定，一般用药4-12周显效。目前推荐在非特殊人群中采取每周单次用药，起始剂量2.5-7.5mg/周，平均剂量10-15mg/周，每周增加剂量2.5-5mg，最大剂量不超过30mg/周。症状改善后，逐渐减量，每2-4周减量2.5mg，以尽可能低的剂量达到充分的控制和最长不用MTX治疗的缓解期。

3.对于老年和儿童银屑病患者。老年人肾小球滤过率低，容易在体内蓄积，MTX在老年患者中初始阶段和维持阶段都应使用低剂量5-7.5mg/周，>80岁的患者，每周2.5mg通常可控制症状，用药期间需要监测肾功能。MTX一般用于3～16岁儿童，治疗重度银屑病，耐受剂量为0.2-0.4mg/kg。

4.口服甲氨蝶呤24-48小时后，给予叶酸5 mg qd，可以减少其毒副作用。

5.狼疮脑病患者可以鞘内注射 MTX 10mg+地塞米松 10mg+生理盐水3ml,每周1次，一般不超过3次。^【3】

实验室监测

MTX治疗初始阶段无论治疗的疾病是什么，都需要对患者进行仔细检查及相关指标监测。

1.血常规：通常治疗开始或加药期间，每1-2周检查1次血细胞计数与分类、血小板计数等，之后数月内每2-4周1次，根据指标变化及患者情况延长至每1-3个月1次。全血细胞减少可发生于MTX加量后的4-6周。若白细胞计数低于3500/ mm³，血小板计数低于100000/ mm³，MTX需减量。

2.肝功能：对于没有肝毒性危险因素的患者每1-3个月1次监测ALT、AST、ALP、白蛋白水平，若肝酶升高超过2倍正常值，每2-4周监测一次；若肝酶升高超过2倍正常值，小于3倍正常值，2-4周监测一次，并减少MTX用量。

3.肾功能检查：血清BUN、Cr每2-3个月进行1次；

4.肝纤维化检查：肝活检：无肝毒性危险因素的患者MTX累积量达到3.5-4g时可进行初次肝活检，以后每达到1.5g再进行肝活检。对于有肝毒性危险因素的患者，在MTX积累计量达1.0-1.5g，进行首次肝活检且MTX每增加1.0-1.5g均应再次肝活检。而目前许多欧洲国家用血清III型前胶原氨基末端肽（PIIINP）试验代替肝活检，需治疗前和治疗中每3月测定1次测定，若三次均>4.2mcg/L 则需考虑进行肝活检。

5.肺纤维化检查：若出现干咳、进行性呼吸困难等症状时需进行胸片、胸部CT等检查。

不良反应

1.恶心、呕吐；口腔溃疡和口腔炎；皮肤溃疡，尤其是下肢溃疡提示可能发生骨髓抑制；皮肤坏死罕见；肝脏毒性等。

2.过量MTX导致急性中毒：黏膜溃疡、急性骨髓抑制等。

处理：立即静脉或者肌肉注射给予亚叶酸（甲酰四氢叶酸钙）20mg（或10mg/m²），随后每隔6h口服或非肠道给予。有条件，每12-24h监测MTX的血清水平，直至血清浓度降为10-8 M/L时停用亚叶酸。无监测条件时，需持续使用亚叶酸直至血细胞数降至正常、黏膜愈合。

因此临床上使用MTX需谨慎，有报道报告的3例患者中有2例为接受大剂量MTX治疗的患者。1例尿毒症患者，尽管只予一次小剂量MTX(15 mg)治疗．但由于MTX大部分经肾脏排泄。患者的MTX排泄受阻导致体内蓄积。均导致重型药疹的发生，伴黏膜损害和骨髓抑制^【4】。

参考文献：

1.Warren RB, Chalmers RJ, Griffiths CE,et al. Methotrexate for psoriasis in the era of biological therapy.Clin Exp Dermatol.2008 33(5):551-554.

2.Pathirana D, Ormerod AD, Saiag P,et al.European S3-guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009, Suppl 2:1-70.

3.邓丹琪.免疫抑制剂在皮肤科中的应用[J]. 皮肤病与性病, 2011,33(5):262-264.

4.许庆芳，郑 跃，关蕾等.甲氨蝶呤致重症药疹3例[J]. 临床皮肤科杂志,2009,38(2):97-98.

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