华氏巨球蛋白血症│诊断、分期、治疗及预后

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华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的以血清单克隆IgM为主要特征的惰性淋巴细胞肿瘤，其发病率较低，临床表现高度异质，容易引起漏诊和误诊。

一、诊断

主要诊断依据：

●  血清存在单克隆IgM型免疫球蛋白

●  骨髓内可以见到典型的淋巴浆细胞

●  是否存在相关的临床症状

如果只存在血清单克隆IgM，则诊断为IgM-MGUS；如果符合前2条，则诊断为冒烟型WM；只有符合全部3条，才诊断为症状性WM。

具体诊断标准：

●  血清中检测到单克隆性的IgM（不论数量）。

●  骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。

●  免疫表型：CD19 （+），CD20 （+），sIgM （+），CD22（+），CD25（+），CD27（+），FMC7（+），CD5（+/-），CD10（-），CD23（-），CD103（-）。10%~20%的患者可部分表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM。

●  除外其他已知类型的淋巴瘤。

●  有研究者报道MYD88 L265P突变在WM中的发生率高达90％以上，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88 L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。因此MYD88 L265P突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。

二、临床表现

WM的临床表现主要是由淋巴浆细胞和血清IgM两部分造成的。淋巴浆细胞增殖/侵犯可导致肝脾大、淋巴结肿大、全血细胞减少、以及中枢侵犯引起的Bing-Neel综合征。

而高水平的血清单克隆IgM会引起高粘滞反应，表现为头晕、黏膜出血和视物模糊等。另外，部分患者的血清单克隆IgM还具有自身抗体效应，造成自身免疫现象，如免疫性溶血性贫血和血小板减少症、冷球蛋白血症、冷凝集素病和IgM相关性周围神经病。最后，单克隆IgM还会出现沉积效应，造成继发性轻链型淀粉样变或范可尼综合征等。

三、分期与预后

WM的国际预后指数（ISSWM）是目前WM较公认的预后判断系统，该预后系统包括5个独立预后因素：年龄>65岁，血红蛋白≤115 g/L，血小板计数≤100×10⁹/L，β2微球蛋白>3 mg/L，血清M蛋白>70 g/L，以上各项为1分，依据这5个因素可将WM患者分为预后不同的3个危险组：低危组：0或1分且年龄≤65岁；中危组：2分或年龄>65岁；高危组：>2分。3组的5年总生存率分别为87%、68%和36%。

另外，研究显示MYD88L265P突变状态也是WM的预后因素。

四、治疗

WM是一种惰性的、不可治愈性的疾病，指南强调只有在患者出现治疗指征时才开始接受治疗。对于无症状或轻微症状的WM患者，即使IgM水平较高，也应采取观察等待的策略。

WM治疗指征：

●  B症状

●  症状性高黏滞血症；

●  周围神经病变；

●  器官肿大；

●  淀粉样变；

●  冷凝集素病；

●  冷球蛋白血症；

●  疾病相关的血细胞减少（HGB≤100 g/L、PLT <100 × 10⁹/L ）；

●  髓外病变，特别是中枢神经系统病变（Bing-Neel综合征）；

●  巨大淋巴结；或有证据表明疾病转化时。

单纯血清IgM水平升高不是本病的治疗指征。若血细胞减少考虑是自身免疫性因素所致，首选糖皮质激素治疗，若糖皮质激素治疗无效，则针对原发病治疗。

常用的一线治疗方案如表1：

表1

各药物或方案治疗WM的用法及注意事项如表2：

表2

复发患者的治疗：

对于复发患者，仍然需要考虑是否具有治疗指征，无治疗指征者可选择观察随访，有治疗指征者首选参加设计良好的临床试验。

对于一线治疗12个月后复发的患者，可继续应用原一线方案，而12个月内复发的患者，应选择其他治疗方案。对于之前未保存自体造血干细胞的患者，若考虑ASCT，则应避免应用损伤造血干细胞的药物。

伊布替尼单药在复发难治性WM患者中可获得91％的治疗反应，73％患者达主要治疗反应，2年PFS和OS分别为69％和95%，是较理想的选择。

ASCT是WM挽救治疗的重要选择之一，特别是对于对化疗仍敏感的复发患者，应进行ASCT。异基因造血干细胞移植仅在年轻、病情进展较快，或者多次复发、原发难治且一般状况较好的患者中选择性进行。

维持治疗：

利妥昔单抗维持治疗在WM中的地位尚不明确，有研究表明部分患者可能获益，对于考虑进行维持治疗者，可选择利妥昔单抗375 mg/m²，每3个月1次，连用2年。

新药治疗：

近年来在WM中开展的新药试验较多，包括新型抗CD20单抗奥法木单抗（Ofatumumab），新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米（Carfilzomib ），mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）等。奥法木单抗被认为在利妥昔单抗不能耐受或耐药患者中有效；卡非佐米联合利妥昔单抗、地塞米松是一个比较有前途的方案。

五、疗效标准

参照第六届国际WM工作组的推荐，WM的疗效判断标准详见表3。

表3

参考文献：

1.淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）.中华血液学杂志, 2016,37(09): 729-734

2.华氏巨球蛋白血症的诊治进展——淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）解读.临床血液学杂志.2017.30(9)