【CSN2017】周巧玲：难治性肾病综合征的治疗

9月15日，在中华医学会肾脏病学分会2017年学术年会专题会上，来自中南大学湘雅医院的周巧玲教授带来了题为“难治性肾病综合征的治疗”的精彩报告，与大家分享了有关难治性肾病综合征的问题。

难治性肾病综合征定义

难治性肾病综合征是指肾上腺皮质激素依赖、抵抗或经常复发的肾病综合征。肾上腺皮质激素抵抗定义为使用泼尼松1 mg/kg/d，8周后无缓解。肾上腺皮质激素依赖定义为，在最初缓解后于糖皮质激素减量过程中复发或停药2周内复发。经常复发定义为：最初缓解后6个月内复发2次，或1年内复发3次。

难治性肾病综合征的原因

◆ 肾脏病理类型：原发疾病难以治疗，如糖尿病肾病、脂蛋白肾病、乙肝病毒相关性肾炎、艾滋病毒相关性肾炎、肿瘤合并的肾病综合征。

◆ 存在各种并发症：感染、深静脉血栓形成、AKI、高脂血症、继发性甲减等

◆ 激素治疗不规范（剂量不足、撤药速度、使用方法）

◆ 遗传因素：足细胞相关蛋白基因异常；糖皮质激素受体分子结构和功能异常

◆ 严重低蛋白血症

◆ 药物的影响：如苯妥英钠、利福平等影响药代动力学

◆ 合并肾小管间质损害

难治性肾病综合征发病机制

难治性肾病综合征的处理策略

◆ 寻找难治性病因：感染、加重病情的相关因素、血糖、血脂、血压控制的情况

◆ 调整肾上腺皮质激素的使用剂量和方法

◆ 免疫抑制剂治疗：根据细胞生长周期选择细胞毒药物、CsA和MMF 

◆ 抗凝、抗血小板和纤溶药物

◆ 对症处理：调脂药、降压药

◆ 新型免疫抑制剂

糖皮质激素治疗

糖皮质激素作用机制

◆ 抗炎作用

诱导抗炎因子的合成；抑制炎性因子的合成；诱导炎性细胞的凋亡；收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放

抑制单核细胞、中性白细胞和M 向炎症部位募集和吞噬功能。

◆ 免疫抑制作用

GCS抑制M 对抗原的吞噬和处理；促进淋巴细胞的破坏和解体，促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量；小剂量时主要抑制细胞免疫；大剂量时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能。

◆ 抗休克作用

1）抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应及组织损伤；

2）稳定溶解体酶，减少心肌抑制因子（MDF）的生成，加强心肌收缩力；抗毒作用，GCS本身为应激激素，可大大提高机体对细菌内毒素的耐受能力，而保护机体度过危险期而赢得抢救时间。但对细胞外毒素无效；

3）解热作用：GCS可直接抑制体温调节中枢，降低其对致热原的敏感性，又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放，而对严重感染，如败血症、脑膜炎等具有良好的退热和改善症状作用；

4）降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，是微循环血流动力学恢复正常，改善休克。

◆ 抗毒作用

糖皮质激素能提高机体对细菌内毒素的耐受性，即有良好的退热作用，又有明显的缓解毒血症的作用。但不能中和内毒素，也不能破坏内毒素，对外毒素亦无作用。

◆ 其他作用

1）刺激骨髓造血功能：红细胞、Hb、血小板、白细胞增多，单核、嗜酸性和嗜碱性粒细胞减少。

2）兴奋CNS：出现兴奋、激动、失眠、欣快等，可诱发精神病和癫痫。

3）促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液的分泌，可诱发或加重溃疡病。

4）长期大量应用糖皮质激素类药物可引起骨质疏松。

5）影响激素水平，特别是生长激素水平。

糖皮质激素副作用

长期应用糖皮质激素可出现多种不良反应：如皮质功能亢进综合征；诱发或加重感染；诱发或加重溃疡

诱发高血压和动脉硬化；骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓；诱发精神病和癫痫；抑制儿童生长发育；股骨头坏死；负氮平衡、食欲增加、低血钙、高血糖倾向等。

肾内科常用免疫抑制剂

根据细胞生长周期可大致分为抗T细胞类药物和抗增殖类药物；具体代表药物如下：

抗凝治疗—肝素或低分子肝素

可降低血浆粘度和红细胞变性，改善高凝倾向和肾小球血液流变学异常；增加肾脏基底膜的阴电荷屏障，减少尿蛋白的漏出；此外，还有报道肝素有潜在的抗醛固酮作用，可缓解患者临床症状。

降脂治疗

降脂治疗能减轻系膜增殖和基质扩展，缓解肾小球硬化。

降压治疗

ACEI、ARB可显著减少难治性肾病综合征患者蛋白尿。

特殊治疗—血浆置换、免疫吸附

主要适应证为FSGS等难治性肾病综合征，该疗法可去除血浆中某些GBM毒性因子，减少尿蛋白，临床肾病缓解或部分缓解。

新型免疫抑制剂

利妥昔单抗是一种CD20单克隆抗体，可识别B细胞表面的CD20分子，介导B细胞凋亡，减少自身抗体及免疫复合物对肾脏的免疫损伤。但因价格昂贵，临床推广有限。其他新型免疫抑制剂有奥法木单抗、阿巴西普等。

结语

难治性肾病综合征是常见的临床病症，顽固性蛋白尿可导致病情进展。临床治疗时，需根据具体病因进行分析，给予相应治疗。免疫抑制剂临床常用，但欠规范，由于不同的免疫抑制剂均具有其毒副作用，故需要根据病人的实际病情选择个体化治疗方案。新型免疫抑制剂为临床提供了新的治疗方法，但价格与国情需要慎重选择。

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