李建勇教授：我如何治疗慢性淋巴细胞白血病

导读：8月19日，由天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会、天津市抗衰老学会主办， 天津医科大学肿瘤医院、中美淋巴血液肿瘤诊治中心和《中国肿瘤临床》与《Cancer Biology & Medicine》杂志社共同承办的“2017 天津 "How I Treat" 和淋巴瘤转化医学国际研讨会”天津凯越酒店隆重召开。来自江苏省人民医院的李建勇教授针对慢性淋巴细胞白血病分享了在临床工作中的诊疗经验。精彩内容如下：

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）主要发生在中老年的一种成熟小B淋巴细胞克隆增殖性疾病，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。外周血单克隆B淋巴细胞≥5×10⁹/L。外周血单克隆B淋巴细胞<5×10⁹/L——存在骨髓浸润引起的血细胞减少，诊断为CLL（2008 WHO）；无髓外病变，即使出现血细胞减少或疾病相关症状，也不能诊断为CLL（2016 WHO）。

一、定义

1.  小淋巴细胞淋巴瘤

SLL与CLL是同一种疾病的不同表现。淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。确诊主要依赖病理组织学和免疫组化。

临床特征：①淋巴结和（或）脾、肝肿大；②无血细胞减少；③外周血B淋巴细胞<5×10⁹/L。CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。Ann Arbor Ⅰ期SLL可局部放疗，其他SLL的治疗指征和治疗选择同CLL，以下均称为CLL。

2.  单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）

MBL是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。诊断标准：①B细胞克隆性异常；②外周血B淋巴细胞<5×10⁹/L；③无肝、脾、淋巴结肿大（所有淋巴结长径均<1.5 cm）；④无贫血及血小板减少；⑤无慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）的其他临床症状。根据免疫表型分为三型：CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型。对于后二者需全面检查，如影像学、骨髓活检等，以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤。

Low-count MBL：<0.5×10⁹/L，意义不大；High-count MBL：类似于Rai 0 CLL，每年随访1次。

二、如何诊断？

CLL诊断需达到以下3项标准：

①外周血B淋巴细胞（CD19+细胞）计数≥5×10⁹/L；B淋巴细胞<5×10⁹/L时，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL。很多CLL患者在确诊前几年，就会出现WBC增多。

一例患者的PB动态图

②外周血涂片中特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。

③典型的免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD10-、FMC7-、CD43+/-、CCND1-；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表达（dim）。流式细胞学确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κ：λ>3：1或<0.3∶1）或>25％的B细胞sIg不表达。

诊断CLL必须排除MCL：IHC CCND1；FISH CCND1-IgH：CC：t（11；14）（q13；q32）。

MCL典型的免疫表型为CD5、CD19、CD20阳性，CD23和CD200阴性或弱阳性，CD43阳性，强表达sIgM或IgD，但CD10、CD11c和BCL6常阴性。

CLL患者的中位生存期约10年，但不同患者的预后呈高度异质性，影响预后的重要因素有临床分期、IGHV突变状态、FISH和二代测序等。

CLL-IPI（8个临床试验3472例化疗或化学免疫治疗，27个标志）变量包括TP53（17p）、IGHV突变状态、β2-MG、临床分期和年龄等变量，低危组、中危组、高危组和极高危组患者的5年生存率分别为93.2%、79.4%、63.6%和23.3%。另外，存在复杂核型的CLL经FCR方案一线治疗后预后差，低危组、标危组和高危组的5年总生存率分别为100%、71%和56%。

推荐CLL预后因素包括：Rai和Binet两种临床分期系统、p53基因缺失（17p-）、p53基因突变、ATM基因缺失（11q-）、IGHV突变状态和β2-MG和常规核型分析（CK）（IL2+CpG刺激）。

三、如何治疗？

CLL治疗指征：不是所有CLL都需要治疗，只有具备以下至少1项时方可开始治疗。

1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。

2．巨脾（如左肋缘下>6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。

3．巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。

4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6个月。当初始淋巴细胞<30×10⁹/L，不能单凭LDT作为治疗指征。

5．淋巴细胞计数>200×10⁹/L，或存在白细胞淤滞症状。

6．自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。

7．至少存在下列一种疾病相关症状：①在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏[如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动]；③无感染证据，体温>38.0℃，≥2周；④无感染证据，夜间盗汗>1个月。

8．临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。

不符合上述治疗指征的患者，每2~6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征、肝/脾/淋巴结肿大情况和血常规等。

CLL常用的治疗方案（中国）：

●  留可然±利妥昔单抗

●  氟达拉滨±利妥昔单抗

●  氟达拉滨±环磷酰胺±利妥昔单抗

●  FCR-Lite

●  大剂量甲波尼龙±（利妥昔单抗＋新鲜冰冻血浆）。

CLL8试验比较了FCR和FC方案分别治疗年轻、“fit”CLL的疗效。中位随访5.9年。结果显示，FCR组的总体反应率（ORR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）均优于FC组.

另外一项具有重要意义的研究为CLL11研究，其最新结果于2015年发表在Leukemia杂志上。结果表明，CIb方案中加入利妥昔单抗也能明显改善ORR、PFS和OS。

近年来，新型小分子靶向药物如BTK抑制剂伊布替尼，百济神州的BGB-311，Pi3K抑制剂、Akt抑制剂以及mTOR抑制剂等，都表现出很好的抗白血病疗效。TP53是一种不良预后因素，使用新药治疗，CR、PR及PR-L率均优于化疗免疫治疗。

四、病例实战

1.  诊断实战

如图上病例，最终诊断为B-PLL。

如图上病例，最终诊断为伴有CCND2易位t（12；14）（p13；q32）的MCL。

2.  治疗实战

对于极高淋巴细胞的患者，大多数不需要治疗，但要考虑患者的一般情况及并发症等。

●  苯达莫司汀

●  FCR一线治疗

●  BTK抑制剂

●  一线巩固

五、小结

临床工作中，规范化诊断、规范化治疗以及根据预后因素分层治疗对CLL患者预后非常重要。新型靶向小分子抑制剂表现出很好的应用前景，因此患者应尽可能进行临床试验。

文中图片均来自李建勇教授PPT。