[渤海2017]李小刚：急性缺血性卒中静脉rt-PA溶栓治疗的纳入和排除标准的科学原理

近日，首届环渤海地区神经病学高峰论坛（渤海-2017）在美丽的海滨城市北戴河隆重举行。在本次论坛上，来自北京大学第三医院的李小刚教授对急性缺血性卒中静脉rt-PA溶栓治疗的纳入和排除标准的科学声明进行了解读。详细内容如下：

前言

2015年12月，美国心脏协会(AHA)、美国卒中协会(ASA)共同发布了急性缺血性脑卒中静脉应用阿替普酶纳入和排除标准科学原理的声明。

▶ 本文的排除标准，集中在AHA/ASA指南和排除、警告风险和美国FDA药品说明书的禁忌证，专门为用于急性缺血性卒中的阿替普酶（rt-PA）；

▶ 不包括阿替普酶的国际指南或其他国家政府的限制；

▶ 数据来自国际研究；

▶ 集中在静脉使用阿替普酶，不是其他干预或动脉内介入的血管再通；

▶ 43项推荐。

表1 症状发作3h内缺血性卒中患者静脉rt-PA治疗的纳入和排除标准

说明：

▶ 上述标准包括FDA批准的急性缺血性卒中静脉rt-PA治疗的适应证和禁忌证。最近的指南修订已经修改了最初的FDA批准的适应证；

▶ 有经验的医生在急性卒中治疗时可以修改此列表的标准；

▶ 患者近期没有使用口服抗凝血剂或肝素，静脉rt-PA治疗可在凝血试验结果出来之前启动，但如果按当地实验室标准的INR>1.7或PT异常升高，应停止治疗；

▶ 无血小板减少的病史患者，在血小板计数结果出来前，可以启动静脉rt-PA治疗，如果血小板计数<100000/mm³，应停止；

▶ 有些排除标准是潜在可治疗的、可修改的、或可逆转的。

主要推荐意见

1. 年龄：建议

（1）年龄≥18岁的患者，年龄＞80岁及年龄＜80岁时均推荐发病3 h内静脉阿替普酶溶栓治疗。高龄是卒中预后不良的危险因素，但其风险不能抵消溶栓治疗的获益。尽管年龄更高的患者较对照组可能获得更差的结局，更高的死亡率及更高发生症状性出血的风险，且上述风险大于年龄＜80岁患者较对其对照组的风险，但在所有年龄组别中，静脉应用阿替普酶溶栓均可使患者发病后3个月时功能独立的可能性增高（Ⅰ级推荐；A级证据）。

（2）儿童（新生儿、儿童及年龄＜18岁的青少年）应用静脉阿替普酶治疗的有效性及风险尚不明确（Ⅱb级推荐，B级证据）。

2. 卒中严重程度：建议

（1）对于卒中症状严重者，应在缺血性卒中症状出现后3 h内进行静脉阿替普酶治疗。尽管这会增加出血转化风险，但仍有临床证据证实严重卒中患者可从中获益（Ⅰ级推荐；A级证据）。

（2）对于症状轻微但可致残的卒中患者，应在缺血性卒中症状出现后3 h内进行静脉阿替普酶治疗。治疗医师不应从观念上将此类患者排除于静脉阿替普酶治疗，因为有临床证据证实其可从中获益（Ⅰ级推荐；A级证据）。

（3）在症状出现后3 h内，可以考虑对症状轻微且无致残风险的缺血性卒中患者给予溶栓治疗。应该对溶栓治疗带来的风险与可能的获益加以权衡；然而，仍需要更多的研究进一步明确相关的风险收益比（Ⅱb级推荐；C级证据）。

3. 症状迅速改善：建议

（1）若中重度缺血性卒中患者出现早期症状改善，但仍遗留中度损害且经检查者判断存在致残风险，对其进行静脉阿替普酶治疗是合理的（Ⅱa级推荐；A级证据）。

（2）因自症状出现至接受治疗的时间对结局有显著影响，不推荐为了监测症状是否有改善而延迟静脉阿替普酶治疗的时间（Ⅲ级推荐；C级证据）。

4. 症状出现后的时间：建议

（1）按照经典的入组标准，符合静脉阿替普酶治疗的患者其末次看上去正常至接受治疗的时间应＜3 h（Ⅰ级推荐；A级证据）。

（2）若患者符合年龄＜80岁，无既往卒中病史合并糖尿病，NIHSS评分＜25分，未服用任何OAC，且影像学可见的缺血损伤未超过MCA的1/3供血区，推荐其可在3～4.5 h时间窗内接受静脉阿替普酶治疗（Ⅰ级推荐，B级证据）。

（3）应在上述时间窗内尽早开始治疗，因为治疗时间与结局密切相关（Ⅰ级推荐；A级证据）。

（4）对于符合静脉阿替普酶治疗标准并在0～4.5 h时间窗的患者，不推荐为了在治疗前获得其缺血半暗带成像而显著延误溶栓治疗（Ⅲ级推荐；C级证据）。

5. CT上可见急性颅内出血：建议

（1）当CT显示患者存在急性颅内出血时，不应对其进行静脉阿替普酶治疗（Ⅲ级推荐；C级证据）。

6. 妊娠及产后：建议

（1）当对中重度卒中的治疗预期获益超过子宫出血的预期风险时，可以考虑对妊娠的缺血性卒中患者静脉应用阿替普酶（Ⅱb级推荐；C级证据）。

（2）产后初期（孕后14 d内）进行静脉阿替普酶治疗的安全性和有效性尚未得到充分论证（Ⅱb级推荐；C级证据）。

（3）推荐请妇产科医师和围产期专家进行紧急会诊，以帮助管理孕妇和胎儿的病情（Ⅰ级推荐；C级证据）。

7. 血小板和凝血研究：建议

（1）血小板计数＜100 000/mm³，INR＞1.7，aPTT＞40 s，或PT＞15 s的急性卒中患者静脉应用阿替普酶的安全性和疗效尚不明确，不推荐对其进行静脉阿替普酶治疗（Ⅲ级推荐；C级证据）。

（2）鉴于既往无相关病史的患者极少存在血小板计数和凝血检测异常，如果没有理由怀疑患者可能出现检测异常，则紧急进行静脉阿替普酶治疗而不等待血液或凝血检测结果是合理的（Ⅱa级推荐；B级证据）。

8. 出血倾向/凝血功能障碍病史：建议

（1）对于有潜在出血倾向或凝血功能障碍临床病史的急性卒中患者，其接受静脉阿替普酶治疗的安全性和疗效仍是未知的。实施静脉阿替普酶治疗应考虑到不同病例的不同情况（Ⅱb级推荐；C级证据）。

9. 抗凝剂使用：建议

（1）对于有华法林使用史且INR≤1.7的患者对其进行静脉阿替普酶治疗是合理的（Ⅱa级推荐；B级证据）。

（2）不推荐对有华法林使用史且INR＞1.7的患者进行静脉阿替普酶治疗（Ⅲ级推荐；B级证据）。

（3）不推荐对24 h内接受过LMWH治疗的患者进行静脉阿替普酶治疗，无论LMWH为预防性或治疗性使用（Ⅲ类；B级证据）。

（4）对于服用直接凝血酶抑制剂或直接Ⅹa因子抑制剂的患者，其使用静脉阿替普酶治疗的依据尚未确立，但可能是有害的（Ⅲ级推荐；C级证据）。不建议对其使用静脉阿替普酶治疗，除非实验室检查如aPTT、INR、血小板计数、蝰蛇毒凝血时间、凝血酶时间或直接Ⅹa因子活性测定值为正常，或者患者未服用这些药物的时间已超过48 h（假设肾代谢功能正常）。

10. 14 d内重大手术：建议

（1）经仔细筛选后，可以考虑对此前14 d接受过重大手术的急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗，但应权衡手术部位出血带来的风险与减少卒中相关神经功能缺陷带来的预期获益（Ⅱb级推荐；C级证据）。

11. 14 d内的重大创伤及3个月内的严重脑外伤：建议

（1）有近期重大创伤的急性缺血性卒中患者，静脉注射阿替普酶需谨慎，要权衡创伤引起的损伤处出血风险和缺血性卒中引起的潜在的严重的残疾风险（Ⅱb级推荐；C级证据）。

（2）存在近期严重脑外伤（3个月内）的急性缺血性卒中患者，禁忌使用静脉阿替普酶治疗（Ⅲ级推荐；C级证据）。

（3）考虑到严重的脑外伤有导致出血并发症的可能，不推荐对急性住院期间的创伤后脑梗死患者进行静脉阿替普酶治疗（Ⅲ级推荐；C级证据）。

12. 急性MI或有近期MI病史（此前3个月内）：建议

（1）同时发生急性缺血性卒中和急性MI的患者，使用治疗脑缺血剂量的静脉阿替普酶治疗后在有指征的情况下再行经皮穿刺冠状动脉成形术及支架术是合理的（Ⅱa级推荐；C级证据）。

（2）对于近3个月内有MI病史的缺血性卒中患者，如果其近期的MI为非SETMI（Ⅱa级推荐；C级证据），或为累及右心或者后壁的SETMI（Ⅱa级推荐；C级证据），使用静脉注射阿替普酶治疗缺血性卒中是合理的；若其近期的MI为累及左前壁的SETMI，使用静脉注射阿替普酶治疗缺血性卒中可能是合理的（Ⅱb级推荐；C级证据）。

13. 心包炎：建议

（1）对于合并可导致严重致残的严重急性缺血性卒中和急性心包炎的患者，采用静脉阿替普酶治疗可能是合理的（Ⅱb级推荐；C级证据）；推荐在此情况下请心脏科专家给予紧急会诊。

（2）对于合并可导致轻度残疾的中度急性缺血性卒中和急性心包炎的患者，采用静脉阿替普酶治疗的净获益是不确定的（Ⅱb级推荐；C级证据）。

14. 左心血栓推荐：建议

（1）对于存在可导致严重致残的严重急性缺血性卒中且已知左心房或左心室存在血栓的患者，采用静脉阿替普酶治疗可能是合理的（Ⅱb级推荐；C级证据）。

（2）对于存在可导致轻度致残的中度急性缺血性卒中且已知左心房或左心室存在血栓的患者，采用静脉阿替普酶治疗的净获益是不确定的（Ⅱb级推荐；C级证据）。

15. 心内膜炎：建议 

（1）不推荐对症状符合心内膜炎的急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗，因其会增加颅内出血的风险（Ⅲ级推荐；C级证据）。

16. 3个月内颅内/脊髓手术史：建议

（2）对3个月内有颅内/脊髓手术史的急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗可能是有害

的（Ⅲ级推荐；C级证据）。

17. 3个月内缺血性卒中病史：建议

（1）对此前3个月内有卒中病史的急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗可能是有害的（Ⅲ级推荐；B级证据）。

（2）有增加sICH和相关发病率与死亡率的风险，但尚未得到证实（Ⅱ级推荐；B级证据）。

（3）在进行溶栓入组筛选时应对潜在的风险进行讨论，并在制订决策时将其与预期的获益进行权衡（Ⅰ级推荐；C级证据）。

18. 活动性内出血或21 d内胃肠道/泌尿生殖道出血史：建议

（1）已报道的文献支持过去存在胃肠道/泌尿生殖道出血史的患者静脉应用阿替普酶

的出血风险较低。对这些患者静脉应用阿替普酶治疗可能是合理的（Ⅱb级推荐；C级证据）。

（2）应将伴有胃肠道恶性肿瘤或21 d内有出血事件的卒中患者视为高危患者，对其静脉应用阿替普酶可能是有害的（Ⅲ级推荐；C级证据）。

19. 既往7 d内不易压迫处血管的动脉穿刺：建议

（1）卒中发生前7 d内有不宜压迫处动脉穿刺史的急性卒中患者，其静脉应用阿替普酶的安全性和有效性尚不明确（Ⅱb级推荐；C级证据）。

20. 不可控制的高血压、严重高血压、反复高血压或需积极治疗的高血压：建议

（1）经降压药物治疗后血压可安全下降（至＜185/110 mmHg）且经医师评估其血压可在开始治疗前维持稳定的患者，推荐对其进行静脉阿替普酶治疗（Ⅰ级推荐；B级证据）。

（2）若对患者给予了降压药物，医师应确保在开始静脉阿替普酶治疗前患者的血压稳定于较低水平，且在静脉应用阿替普酶后其血压维持低于180/105 mmHg至少24 h（Ⅰ级推荐；B级证据）。

21. 颅内出血病史：建议

（1）研究并不显示静脉阿替普酶治疗可增加伴有CMB患者的sICH发生率。因此对这些患者进行静脉阿替普酶治疗是合理的（Ⅱa级推荐；B级证据）。

（2）对有颅内出血病史的患者进行静脉阿替普酶治疗可能是有害的（Ⅲ级推荐；C级证据）。

22. 未破裂动脉瘤：建议

（1）若急性缺血性卒中患者已知存在小型或中等（＜10 mm）未破裂且未治疗的颅内动脉瘤，对其静脉应用阿替普酶是合理的，可以给予推荐（Ⅱa级推荐；C级证据）。

（2）存在巨大未破裂且未治疗颅内动脉瘤的急性缺血性卒中患者静脉应用阿替普酶的获益和风险尚未得到证实（Ⅱb级推荐；C级证据）。

23. 伴有颅内血管畸形卒中患者的治疗：建议

（1）对于伴有未破裂的以及未经治疗的颅内血管畸形的缺血性卒中患者，使用阿替普酶治疗的必要性及风险尚未清楚（Ⅱb级推荐；C级证据）。

（2）鉴于此类患者伴有自发颅内出血的风险，如果使用阿替普酶治疗的收益（如卒中后严重的神经功能缺损、严重的致残及致死）远远大于继发治疗的出血风险，则可以考虑使用（Ⅱb级推荐；C级证据）。

24. 伴有颅内肿瘤卒中患者的治疗：建议

（1）对于伴有颅内脑外肿瘤的缺血性卒中患者，可以使用阿替普酶进行治疗（Ⅱa级推荐；C级证据）。

（2）对于伴有颅内脑内肿瘤的缺血性卒中患者，使用阿替普酶治疗可能存在潜在的风险（Ⅲ级推荐；C级证据）。

25. 伴有严重系统性疾病卒中患者的治疗：建议

（1）对于终末期肾病接受血液透析、活化部分凝血活酶时间（aPTT）正常的卒中患者，可以使用阿替普酶治疗（Ⅰ级推荐；C级证据）。而aPTT升高的患者使用阿替普酶治疗出血风险升高。

（2）对于先前存在痴呆的卒中患者，可从阿替普酶治疗中获益（Ⅱb级推荐；B级证据）。患者自身对生活质量的要求及发病前患者总体功能水平决定了阿替普酶治疗是否可提供具有临床意义的收益。

（3）对于伴有恶性肿瘤的卒中患者，阿替普酶治疗的安全性及有效性有待研究（Ⅱb级推荐；C级证据）。如果患者不存在其他禁忌证，如凝血功能正常、近期未接受手术且无系统性出血倾向，且生存期大于6个月，则患者可从阿替普酶治疗中获益。

26. 先前残疾的卒中患者的治疗：建议

（1）先前残疾并不是增加阿替普酶治疗后颅内出血的独立危险因素，但可降低溶栓治疗后神经功能的恢复并增高死亡率。对于先前残疾的急性卒中患者（mRS评分≥2）溶栓治疗是合理的，但决策时除了mRS评分外，还应考虑其他相关因素，包括生活质量、社会支持、疗养护理条件、溶栓治疗后是否有监护人、患者及家属的意愿、护理的目标（Ⅱb级推荐；B级证据）。

27. 血糖水平异常的卒中患者的治疗：建议

（1）推荐基线血糖水平大于50 mg/dl的患者应用阿替普酶治疗（Ⅰ级推荐；A级证据）。

（2）血糖过低或过高均可导致类似卒中症状，在应用阿替普酶治疗前应注意血糖水平。如果没有血管不良事件，不推荐使用阿替普酶（Ⅲ级推荐；B级证据）。

（3）对于基线血糖大于400 mg/dl的卒中患者，如果血糖水平恢复正常，应用阿替普酶治疗是合理的（Ⅱb级推荐；C级证据）。

28. 癫痫发作">癫痫发作起病的卒中患者的治疗：建议

（1）对于以癫痫发作起病的卒中患者，如果临床证实癫痫由卒中造成且局灶性神经系统缺损症状与发作后无关，则可以使用阿替普酶治疗（Ⅱa级推荐；C级证据）。

29. CT早期缺血表现（EIC）：建议

（1）表现为轻中度的缺血早期CT征象的患者可以接受阿替普酶治疗（Ⅰ级推荐；A级证据）。

（2）目前缺乏通过CT低衰减区的严重程度及大小判定是否合适进行阿替普酶治疗的证据。但对于CT表现为大面积明显的低衰减区患者不推荐接受阿替普酶治疗。无论是否进行溶栓治疗，这部分患者预后均不理想，严重的低衰减区定义为CT上明显的低密度影，提示不可逆的缺血性损伤（Ⅲ级推荐；A级证据）。

30. 糖尿病出血性视网膜病变或其他出血性眼部病变的卒中患者的治疗：建议

（1）对于伴有糖尿病出血性视网膜病变或其他出血性眼部病变的急性卒中患者可以推荐进行阿替普酶治疗，但必须考虑溶栓治疗的获益以及视网膜出血带来的风险（Ⅱa级推荐；B级证据）。

31. 可疑蛛网膜下腔出血的卒中患者的治疗：建议

（1）对于临床表现及辅助检查证据支持蛛网膜下腔出血的患者，阿替普酶治疗为禁忌证（Ⅲ级推荐；C级证据）。

32. 扩大的3～4.5 h时间窗：建议

（1）推荐对经仔细选择的符合ECASS Ⅲ试标准并在3～4.5 h时间窗内的患者进行静脉阿替普酶治疗（Ⅰ级推荐；B级证据）。

（2）对于3～4.5 h时间窗内到达的年龄＞80岁的患者，静脉阿替普酶治疗是安全的，并与更为年轻的患者一样有效（Ⅱa级推荐；B级证据）。

（3）对于3～4.5 h时间窗内到达的使用华法林且INR＜1.7的患者，静脉阿替普酶治疗似乎是安全的，可能是有益的（Ⅱb级推荐；B级证据）。

（4）对于3～4.5 h时间窗内到达的基线评分＞25分的急性卒中患者，静脉使用阿替普酶的获益是不确定的（Ⅱb级推荐；C级证据）。

（5）对于存在既往卒中病史和糖尿病的急性缺血性卒中患者，在3～4.5 h时间窗内进行静脉阿替普酶治疗与0～3 h时间窗一样有效，并可能是一种合理的选择（Ⅱb级推荐；B级证据）。

33. 对于醒后/发作时间不明的卒中：建议

（1）不推荐对醒后卒中距基线状态＞3 h或4.5 h的缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗（Ⅲ级推荐；B级证据）。

（2）不推荐对发生时间不明和（或）症状发生时未被觉察且距最终为基线状态的时间＞3 h或4.5 h的缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗（Ⅲ级推荐；B级证据）。

（3）不推荐在临床试验外，使用影像学标准选择进行静脉阿替普酶治疗的醒后卒中或症状发生时间不明的缺血性卒中患者（Ⅲ级推荐；B级证据）。

34. 对于月经期和月经过多：建议

（1）正处于月经期而没有月经过多病史的急性缺血性卒中患者可以进行静脉阿替普酶治疗。

但应警示女性，阿替普酶治疗有增加月经量的风险（Ⅱa级推荐；C级证据）。

（2）对于近期有月经过多病史或存在持续性月经过多但临床无显著贫血或低血压的女性，因为静脉阿替普酶治疗的潜在收益可能高于严重出血的风险，可以考虑对其静脉应用阿替普酶（Ⅱb级推荐；C级证据）。

（3）当有阴道出血病史或存在活动性阴道出血而造成临床显著的贫血时，应在决定静脉应用阿替普酶前紧急咨询妇产科专家（Ⅱa级推荐；C级证据）。

（4）对处于月经期或有活动性阴道出血而接受阿替普酶治疗的患者，应在应用阿替普酶后对阴道出血程度进行24 h监测（Ⅰ级推荐；C级证据）。

35.对于心脏肿块：建议

（1）对于存在心脏黏液瘤而缺血性卒中可能导致严重致残者，使用静脉阿替普酶治疗可能是合理的（Ⅱb级推荐；C级证据）。

（2）对于存在乳头状弹力纤维瘤而缺血性卒中可能导致严重致残者，使用静脉阿替普酶治疗可能是合理的（Ⅱb级推荐；C级证据）。

36.对于已知或疑似的主动脉弓夹层与头颈部动脉夹层：建议

（1）对已知或怀疑存在主动脉弓夹层的缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗可能是有害的，不予推荐（Ⅲ级推荐；C级证据）。

（2）对发病4.5 h内的已知或怀疑存在颅外颈动脉夹层的缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗是足够安全的，可予推荐（Ⅱa级推荐；C级证据）。

（3）对与已知或怀疑存在的颅内颈动脉夹层相关的缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗的实用性和出血风险仍不可知、不明确、尚未得到证实（Ⅱb级推荐；C级证据）。

37.对于7 d内硬膜穿刺：建议

（1）即使急性缺血性卒中患者在此前7 d内进行过腰椎穿刺，也可考虑对其进行静脉阿替普酶治疗（Ⅱb级推荐；C级证据）。

38. 心因性/转换性/诈病性卒中模拟病：建议

（1）SM人群发生症状性颅内出血的风险很低，因此，相较于延迟治疗以发现其他诊断，可能更推荐对此类患者启用静脉阿替普酶治疗（Ⅱa级推荐；B级证据）。

39. 导管操作环境/血管内治疗并发症/卒中综合征：建议

（1）对心脏或脑血管造影术后出现急性缺血性卒中并发症的患者进行静脉阿替普酶治疗是合理的，这取决于患者是否满足通常的入组标准（Ⅱ级推荐；A级证据）。

40. 无责任能力患者的知情同意：建议

（1）在紧急情况下，当患者无责任能力又没有法定代理人可以立即作出代理同意时，推荐对符合标准的急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗（Ⅰ级推荐；C级证据）。

（2）直观地展示静脉阿替普酶治疗的获益和风险有助于共同制订治疗方案决策及进行知情同意的告知及签署（Ⅱa级推荐；B级证据）。

41. 合并应用抗血小板药物：建议

（1）不推荐在静脉应用阿替普酶24 h内联合应用阿司匹林（或其他抗血小板药物）（Ⅲ级推荐；C级证据）。

（2）在临床试验以外，不推荐联合应用其他可抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的静脉抗血小板药物（Ⅲ级推荐；B级证据）。

（3）在有阿替普酶治疗获益超过可能轻度增加的sICH风险的证据时，可推荐接受抗血小板药物单药治疗的患者静脉应用阿替普酶（Ⅰ级推荐；A级证据）。

（4）在有阿替普酶治疗获益超过可能增加的sICH风险证据时，可推荐可联合抗血小板药物治疗（例如阿司匹林和氯吡格雷）的患者静脉应用阿替普酶（Ⅰ级推荐；B级证据）。

42. 药物使用（可卡因）：建议

（1）治疗医师应该意识到非法药物使用可能是卒中发生的原因之一。在无其他排除标准时，对非法药物使用相关性的急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗是合理的（Ⅱa级推荐；C级证据）。

43.镰状细胞病：建议

（1）对SCD导致的缺血性卒中，其急性管理应包括最优水化、纠正低氧血症和系统性低血压及血液交换以降低血红蛋白S的水平比例（Ⅰ级推荐；B级证据）。

（2）对于伴有SCD的患儿和成年患者出现急性缺血性卒中后静脉应用阿替普酶，目前尚无充足的证据（Ⅱb级推荐；C级证据）。

结论/总结