2017-06-27 00:00:00来源：医脉通阅读：11次
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急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种淋巴细胞系前体细胞恶性克隆性疾病，经过30多年的努力，该病的标准治疗方案取得了很大进展，多种新药已应用于该病治疗，患者生存预后也得到改善，但高危或复发患者的预后仍不佳，仍需开发更多新型有效的治疗方案。本文将对近年来出现的新型治疗策略如嘌呤核苷类似物、单克隆抗体、抗体-药物偶联物、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、HDAC抑制剂、去甲基化药物、BTK抑制剂作一综述。
上篇详见»»»《大盘点│急性淋巴细胞白血病靶向药物（上）》
DNMT抑制剂（低甲基化剂）：阿扎胞苷和地西他滨
DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂可以抑制甲基化的发生，激活沉默的抑癌基因，从而达到治疗肿瘤的目的。阿扎胞苷和地西他滨是胞嘧啶类似物，整合进入DNA，促进DNMTs降解，从而恢复正常的基因变异与扩增。
对复发性ALL的体外研究表明，经DNMT抑制剂联合或不联合HDAC抑制剂治疗后，细胞样本恢复了正常的基因表达。1期TACL试验探讨了阿扎胞苷联合化疗治疗复发性ALL或AML的疗效，结果显示出良好的耐受性。TACL前导性研究评估了地西他滨和伏立诺他联合化疗方案治疗复发性ALL儿童患者的疗效，但因毒性提前终止。
BTK抑制剂：伊布替尼
BCR介导的信号通路在B淋巴细胞的生长、增殖、分化和信号转导中起重要作用。BTK在BCR下游信号通路的活化过程中起着关键作用，临床前试验探讨了口服BTK抑制剂伊布替尼在B-ALL治疗中的作用。小鼠移植瘤模型和人ALL细胞研究发现，伊布替尼干扰了BCR阳性ALL细胞系的增殖与存活。基于这些数据，研究人员开始探讨伊布替尼单药或与其他方案联合治疗B-ALL的疗效。探讨伊布替尼和博纳吐单抗（blinatumomab）治疗成人R/R B-ALL的疗效的2期试验正在计划之中，尚未进行招募。
BCL2抑制剂：Navitoclax和Venetoclax
B-细胞淋巴瘤-2（BCL-2）在细胞学凋亡中起主要作用。Navitoclax是口服的Bcl-2家族蛋白的小分子抑制剂，已被证实在前体B细胞型、T细胞型和MLL突变型ALL移植瘤模型中表现出治疗活性，但剂量限制性血小板减少限制了该药治疗儿童ALL试验的开展。Venetoclax是一种BCL2选择性抑制剂，在移植瘤模型中表现出抗ALL作用。目前，研究正在评估该药在CLL、其他B细胞肿瘤和ALL中的治疗作用。
JAK-STAT抑制剂
Janus激酶/信号传导及转录激活因子（JAK-STAT）是一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等。JAK1、JAK2和JAK3是酪氨酸蛋白激酶，广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。
Ruxolitinib是一种选择性JAK1/2抑制剂，移植瘤模型试验发现该药可减小白血病负担。2期COG试验正在评估该药联合多药化疗方案治疗儿童初诊JAK突变或CRLF2重排B-ALL的作用。此外，有研究也在比较ruxolitinib vs 酪氨酸激酶抑制剂如达沙替尼分别联合化疗方案治疗Ph-like ALL的疗效。另有研究正在评估ruxolitinib、达沙替尼和地塞米松治疗Ph+ALL的治疗作用，以及ruxolitinib或达沙替尼联合化疗在Ph-likeALL中的治疗作用。
PD-1抑制剂：Nivolumab
PD-1免疫检查点抑制剂可以独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫应。Nivolumab是一种全人源化IgG4、PD-1单克隆抗体，阻断PD-1与其配体的相互作用，可能使T细胞恢复抗肿瘤免疫应答。目前，该药已被批准治疗小细胞肺癌、黑色素瘤和复发性霍奇金淋巴瘤，但在ALL治疗中的作用尚不明确。一项1期试验计划评估Nivolumab联合达沙替尼治疗R/R Ph+ALL的疗效，目前该试验正在招募阶段。另一项1期研究正在探讨博纳吐单抗和nivolumab联合或不联合伊匹单抗（ipilimumab）治疗高风险R / R CD19+前体B-ALL患者的疗效。
MEK抑制剂
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导是细胞内重要的信号通路，在细胞的增殖、分化和凋亡走发挥重要的作用。此通路中有三个重要的靶分子，其中之一就是MEK。Ras通路突变很常见，发生于40%的儿科复发性ALL患者中。诊断时检测到KRAS和NRAS基因突变不会影响ALL预后，但如果在一线治疗中发生的突变，患者很有可能产生化疗耐药，OS更差。
司美替尼（selumetinib）是一种小分子MEK抑制剂，体内体外均表现出抗RAS突变的ALL活性。另外，MEK抑制剂联合PI3K/AKT抑制剂的抗T-ALL作用也在试验中得到证实。后续仍需开展更多研究来探讨MEK抑制剂的抗ALL作用。Pimasertib是一种选择性MEK1 / 2抑制，在1期试验中被探讨治疗多种血液肿瘤（包括ALL）的作用，但2期试验因临床获益的可能性很小被终止。另外，相关研究也在探讨曲美替尼（Trametinib）治疗其他血液肿瘤的作用，但尚未包含ALL。
PARP抑制剂：Veliparib
肿瘤细胞能够激活自身DNA的损伤修复机制进行修复，从而导致其对抗肿瘤药物和放疗产生耐药性，而聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP）是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。veliparib是一种新型高选择抑制PARP的苯并咪唑类化合物，体内外实验表明本品具有显著的抑制PARP活性的作用。1期多中心研究评估了veliparib和替莫唑胺治疗多种ALL亚型的疗效。另一项1期研究评估了veliparib和拓扑替康联合或不联合卡铂治疗各种血液系统恶性肿瘤包括R/R ALL的疗效。1期/ 2期临床试验正在评估Veliparib、苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗多种恶性肿瘤包括R/R ALL的疗效。
FLT3抑制剂：米哚妥林、奎扎替尼、来他替尼
FLT3（FMS样的酪氨酸激酶3）属于III型受体酪氨酸激酶家族成员，FLT3基因突变（内部串联重复突变和激酶区的点突变）以及过度表达将会导致肿瘤的发生，小分子FLT-3受体酪氨酸激酶抑制剂通过阻断细胞增殖信号的传导促使肿瘤细胞凋亡，从而对肿瘤疾病进行治疗。但目前，FLT-3抑制剂正处于临床试验阶段。
米哚妥林（Midostaurin）是一种多靶向酪氨酸激酶抑制剂，能抑制FLT3受体信号转导，相关研究已证实了该药对FLT3活化的MLL重排ALL和FLT3阳性AML具有细胞毒作用，但该1/2期试验因获益惨淡被终止。奎扎替尼（Quizartinib）是一种抗FLT3 TKI，研究人员评估了其治疗儿童r/r ALL或AML的临床活性。来他替尼（Lestaurtinib）是一种强力TKI，对多种酪氨酸激酶有抑制作用包括FLT-3与JAK2，抗白血病活性已在ALL细胞株和不同ALL亚型的婴儿及儿童样本中得到证实，目前正尝试将这类药物联合化疗药物在幼儿ALL中的治疗活性。
结语
过去的数十年中，ALL生物学和精准靶向治疗方面取得了巨大的进步。随着基础免疫学的不断发展，血液肿瘤的治疗不再局限于放化疗，细胞免疫治疗和单克隆抗体呈现出可观的治疗前景，但同时也会遇到诸多挑战，如治疗相关毒性、药物用法、获益人群等。在这个大力倡导精准治疗的时代，需要进一步开展研究探讨如何应对这些挑战，才能使这些前景广阔的药物真正地受益于更大的血液肿瘤患者群体。
医脉通编译自：New Therapeutic Strategies in Acute Lymphocytic Leukemia.Current hematologic malignancy reports.2017