[CSA&TISC2017]白鹰：慢性感染与急性缺血性脑卒中

6月25日上午，在中国卒中学会第三届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2017的脑血管病危险因素预防与控制论坛II上，来自大连大学附属新华医院神经内科的白鹰教授对慢性感染与急性缺血性脑卒中之间的关联进行了探讨。

白教授表示，近20年来，人们对卒中和感染的关注越来越多。因为有1/3的卒中找不到原因，而且传统的危险因素不能完全解释儿童和年轻人（<45岁）的卒中，卒中发病率还存在季节性变化，冬季相对较高，此外卒中后感染对预后有很大影响，所以，除了传统危险因素以外也会考虑会不会有其他的危险因素，例如感染。

越来越多的研究显示：

▶感染可能是缺血性卒中的触发和独立危险因素。

▶感染病原体可以是任何致病微生物：细菌、病毒和寄生虫等等。

▶全身性、中枢神经系统和心脏感染等都可以增加卒中风险。

▶发病形式和病程可以急性、慢性或长期潜伏性感染。

▶接种流感疫苗可能会预防卒中的发生。

▶慢性感染总负担比单一感染更与卒中相关。

基于上述观点，尽管研究的结果存在着差异，而且在方法上也存在一些问题，然而感染尤其是慢性感染与缺血性卒中存在着密切相关倾向。因此，白教授总结文献并结合其团队的一点工作，简要介绍慢性感染对急性缺血性卒中的影响。

一、与卒中相关的急性感染性疾病

急性感染

1.细菌性感染

 •细菌性脑膜炎，结核性脑膜炎，神经病毒，螺旋体，以及引起感染性心内膜炎的细菌

2.病毒感染

 •艾滋病毒，带状疱疹病毒，乙肝或丙肝病毒

3.真菌感染

 •真菌性脑膜炎：由白色念珠菌，球孢子菌属，烟曲霉菌或新型隐球菌等真菌入侵进入大脑动脉。

 •毛霉菌病：直接影响动脉，导致坏死性血管炎

4.其他

　•寄生虫感染：血吸虫病，裂体血吸虫感染、囊虫病或神经性旋毛病导致脑血管炎动脉受压（通过囊肿）

　•查加斯氏病：有“新型艾滋病”之称，由克氏锥虫导致心脏栓子

这些病原体既可以引缺血性卒中又可以引起出血性卒中，同时还可导致动脉瘤、动脉狭窄及蛛网膜下腔出血。急性感染是缺血性脑卒中发生独立危险因素。神经型布氏杆菌病，钩端螺旋体和猫爪病与脑卒中的关系报道较少，病脑型疟疾可导致卒中样症状。

与卒中有关的病原体

二、与卒中相关的慢性感染性疾病

慢性感染特点

▶呈慢性或持续性的潜在感染，可再感染，反复感染。

▶常见引起慢性感染的病原菌：肺炎衣原体、幽门螺旋杆菌、水痘－带状疱疹病毒等。

慢性感染是缺血脑卒中发生独立危险因素？

1.疱疹病毒：

　•仅次于流感病毒的引起人类病毒性疾病的病原体。

水痘-带状疱疹病毒（VZV）较为常见，人是VZV的唯一宿主。90%的人在成年之前就已经感染了VZV，具有长期潜伏感染的特性。由同一种病毒可引起两种不同的病症，儿童初次感染引起水痘；潜伏体内的病毒复发引起带状疱疹，多见于成年人和老年人。

一项发表于2017年的荟萃分析发现，带状疱疹（HZ）感染增加了缺血性卒中风险，可能是缺血性卒中和TIA的危险因素。不同年龄VZV感染以及带状疱疹后不同时期的卒中发病风险不尽相同。对VZV感染患者进行抗病毒治疗以及对普通人群进行疫苗接种，对于预防卒中发病可能有重大的意义，值得进一步探讨。

2.肺炎衣原体

这是1989年确定的一种严格真核细胞内寄生的细菌样原核细胞微生物。肺炎衣原体是一种人类致病原，属于人-人传播。检测方法包括：病原体分离培养技术；核酸检测方法（PCR和PCR-EIA）；清学检测方法（血清微量免疫荧光，酶联免疫吸附试验）。

1988年人们才开始关注肺炎衣原体与冠心病、脑卒中和动脉粥样硬化等慢性病的发生关系。2017年，一项纳入52篇文章的荟萃分析也发现，衣原体与卒中密切相关。

3.幽门螺旋杆菌（Hp）

幽门螺旋杆菌是革兰氏阴性、微需氧的细菌，由巴里•马歇尔和罗宾•沃伦二人发现。1983年首次从慢性活动性胃炎患者的胃粘膜活检组织中生存的唯一微生物种类。对缺血性脑卒中影响的研究始于1998年。

世界范围内血清阳性无症状Hp感染约占人群的50%，据统计，在中国2002～2004年占比54.76%，2009～2013年占42.06%。

一项有关Hp慢性感染与缺血性脑卒中关系的荟萃分析发表于2012年，结果显示，抗H.pylori IgG、抗-Cag A IgG和13C呼吸试验均表明Hp慢性感染增加了卒中的风险。关于HP对脑卒中的发生、发展的影响，特别是一些不明原因的AIS患者进行抗Hp感染治疗，是否可以提高不明原因的AIS的预后，需进一步研究。

慢性感染对缺血性脑卒中预后影响

一项大样本、多中心、队列研究纳入7个省份22家医院，旨在探讨慢性感染因子和急性炎症标志物对AIS急性期预后和长期预后（残疾、脑卒中再发及死亡）的影响。

感染因子包括柯萨奇病毒、巨细胞病毒、肺炎支原体病毒、幽门螺杆菌、单纯疱疹病毒-I型和2型的血清抗体IgG、IgM。急性炎症标志物包括纤维蛋白原、C-反应蛋白、白细胞介素-16和血管细胞粘附分子-I。

最终调查随访病例1803例，完成了3、6和12个月的随访，完成了1243例的感染因子和急性炎症标志物的检测。采用Logistic和Cox比例风险模型估计感染因子和急性炎症标志物对AIS预后的影响。

研究结果提示：感染因子与AIS发生不良预后有关联，感染因子预后的影响可增加卒中后3个月和12个月死亡和残疾的风险。

三、感染和炎症导致缺血性脑卒中的机制

感染可通过多种途径导致卒中的发生：

1.感染诱导的促凝状态：

 •促凝途径的激活可能是潜在的感染导致缺血性卒中最重要的机制之一。

2.感染导致血管壁病变：

 •动脉粥样硬化被认为是一种起源于儿童时期的慢性炎症疾病。

 •动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞和T淋巴细胞被激活，增加了斑块易损和血栓栓塞的风险。

 •动脉壁细胞的直接感染：微生物体与持久性处于潜伏状态病原微生物。

 •动脉壁细胞的顿挫性感染：内皮细胞功能障碍，平滑肌细胞增殖和/或增加炎症性细胞因子的水平。

3.感染、血管危险因素和遗传

 •急性和恶化的慢性感染引起的急炎症反应可以引发凝血状态、内皮激活和/或动脉粥样硬化斑块的不稳定，进而增加卒中的风险。

　•传统卒中危险因素和慢性感染所致全身持续的慢性炎症导致促凝血的状态和内皮激活，从而进一步增加卒中风险。

　•遗传因素的对炎症反应的强度和感染性疾病程度的易感性。

抗细菌和病毒治疗、疫苗接种与卒中

▶既往研究显示，VZV疫苗接种可显著降低带状疱疹的发病风险，而抗病毒治疗可能是VZV感染后卒中中发病的保护因素。

▶在降压药和其他疗法应用前的20世纪大部分时间里卒中发病率的降低源于流感疫苗接种，对感染后卒中发病有保护因素。

▶英国已开始对70～79岁老年人常规进行VZV疫苗接种以预防脑血管病的发生。

▶在儿童期进行常规疫苗接种预防水痘发病可能对预防卒中和其他血管事件具有更重要的意义。

四、小结

➤感染作为卒中的危险因素可有助于解释一些流行病学特征，包括卒中在冬季的几个月发病率增加、发生在儿童和青少年的卒中。

➤越来越多的证据显示慢性感染性疾病，例如Hp、VZV和Cpn等感染与缺血性卒中风险相关，而这种风险似乎是随着慢性感染负担的增加而增加，传统的血管病危险因素、遗传易感性和慢性感染相互作用似乎共同决定卒中发生的风险。

➤一些慢性感染性疾病可以治疗和预防（例如，通过接种疫苗），治疗和预防感染的目的也可能预防卒中的发生，值得进一步研究。

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