从卵巢癌到乳腺癌，PARP抑制剂突破之心仍需检验

近期，2016年底世界乳腺癌领域最重要的国际会议——圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）在美国召开。PARP抑制剂已成为晚期卵巢癌的研究热点，在BRCA1/2突变型乳腺癌中也具有良好的治疗前景。

当地时间12月7日，研究者报告了Ⅱ期BROCADE试验，该研究比分析了PARP抑制剂Veliparib联合卡铂和紫杉醇治疗BRCA1/2突变转移性乳腺癌患者的疗效和耐受性。

多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶［poly(ADP-ribose) polymerase, PARP］通过碱基切除修复途径对DNA复制过程出现的单链损伤进行切除修复，参与DNA的复制与转录并维持基因组稳定性。

PARP抑制剂可阻断DNA损伤修复，或能增强致DNA损伤性化疗的临床活性。在临床前研究中，Veliparib增强了铂类化疗的抗肿瘤活性。

研究内容

BROCADE是一项随机对照Ⅱ期研究，纳入的局部复发或转移性乳腺癌女性均存在有害BRCA1或BRCA2胚系突变，曾接受前线化疗≤2种（不含铂类）；排除接受过其他PARP抑制剂治疗和中枢神经系统（CNS）转移。

入组290例乳腺癌患者，根据激素受体状态、前线细胞毒化疗和ECOG PS将患者分层，按照1:1:1随机分配进三个治疗组：

◆n=97，Veliparib（120mg, bid）+卡铂（AUC 6）+紫杉醇（175 mg/m2）；

◆n=99，安慰剂+卡铂+紫杉醇；

◆n=94，Veliparib（40 mg, bid）+替莫唑胺（150-200 mg/m2）。

主要终点是无进展生存，同时也评估总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、治疗耐受性和生活质量。

主要结果

本次SABCS大会上报告了Veliparib联合化疗组对比单纯化疗组的结果，两组患者的基线数据平衡。

Veliparib联合化疗组的药物暴露周期中位数为12；单纯化疗组为10。增加Veliparib对晚期乳腺癌患者的PFS、OS提升不明显，仅有ORR有显著改善。

在生存方面，Veliparib联合化疗组和单纯化疗组的PFS分别为14.1 vs 12.3个月（HR=0.789,p=0.231）；OS分别为28.3 vs 25.9个月，总生存数据还没完全成熟。

在治疗获益方面，Veliparib联合化疗组和单纯化疗组的完全缓解率分别为5.6%（n=4）vs 3.8%（n=3）；客观缓解率分别为72.2%（n=52）vs 57.5%（n=46）。

两组的临床获益率（第18周PFS率）分别为90.7% vs 80.7%，中位持续缓解时间分别为11.7 vs 11.1个月。

在安全性方面，两治疗组的不良事件（AE）发生率接近，Veliparib联合化疗组的所有等级AE发生率为100%，单纯化疗组也达到97.9%；严重AE的发生率分别为34.4% vs 27.1%

最常见的3~4级非血液学不良事件有：腹泻（4.3% vs 7.3%）、药物过敏（5.4% vs 0）、疲劳（5.4% vs 8.3%）和周围神经病变（7.5% vs 5.2%）。

最常见的3~4级血液学不良事件有：贫血（17.2% vs 17.7%）、发热性中性粒细胞减少（8.6% vs 3.1%）、白细胞减低（16.1% vs 11.5%）、中性粒细胞减少（55.9% vs 55.2%）和血小板减少（31.2% vs 26%）。

结语

研究结果显示，Veliparib联合化疗有改善BRCA基因突变型晚期乳腺癌患者生存（PFS、OS）的趋势，但暂时没有强有力的证据。在治疗缓解方面，增加Veliparib得到了较好的ORR。而第三组Veliparib联合替莫唑胺的数据虽未揭晓，但研究者表示这一组合的疗效劣于卡铂+紫杉醇的化疗。

从安全性上看，增加PARP抑制剂并没有使因不良事件所致治疗中断、减量的发生率增加。

Ⅲ期研究BROCADE3正在进行中，BRCA突变型晚期乳腺癌患者能否从Veliparib联合化疗中取得生存时间的延长，还需要坚实的临床证据。

信源：Jason M. Broderick. Veliparib Regimen Nears 80% Response Rate in BRCA+ Breast Cancer. Dec 07, 2016.Onclive.com.