【综述】Pembrolizumab治疗经典型霍奇金淋巴瘤

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经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种单克隆B细胞淋巴瘤，新诊断限制期cHL患者经标准治疗后5年无进展生存率（PFS）为83–98%，晚期cHL患者的5年PFS为 71–86%。挽救化疗后行自体干细胞移植（ASCT）可使化疗敏感性疾病患者5年PFS为50%-60%，原发难治性患者5年PFS为40–45%。鉴于移植时存在一些高危因素，几乎一半的患者在大剂量化疗联合ASCT后仍会复发。

近年来，兴起的癌症免疫疗法研究为人类征服癌症这一疾病带来了新的希望，其中联合免疫疗法倍受关注。PD-1/PD-L1免疫疗法是利用人体自身的免疫系统来控制癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期。 

抗PD-1单克隆抗体

Nivolumab

Nivolumab是一种靶向PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，最初被证实具有单药抗肿瘤活性。基于两项试验结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了nivolumab治疗经治的晚期肺癌">非小细胞肺癌和未经治且不能手术的III期–IV期黑色素瘤，治疗剂量为每2周3 mg/kg 。

微环境对维持RS细胞的生存与增殖非常重要，免疫细胞浸润中存在耐受性T细胞，以及RS细胞PD-L1过表达。基于此，研究人员探讨了nivolumab单药治疗复发/难治性cHL的疗效。2015年ASH年会公布了该研究结果。23名cHL患者在第1周和第4周接受了3 mg/kg的nivolumab单药治疗，随后每2周一次，直至疾病进展或CR或最多治疗2年。ORR为87%，CR为26%；78%患者发生了2-3级药物相关毒性事件，最常见的是皮疹和血小板减少，12名患者发生了3/4级不良反应，但4级不良反应与研究药物无关，并且药物相关毒性发生率不会随着治疗时间的延长而增加。对10名cHL患者的综合评估显示，PD-L1/PD-L2基因的拷贝数增加、 RS 细胞上PD-L1和PD-L2过表达，活化的JAK/STAT 信号以及浸润T细胞的低PD-1水平。这些结果促进了FDA授予nivolumab治疗复发/难治性cHL的突破性疗法审批，验证性2期试验目前正在进行。

Pembrolizumab

Pembrolizumab是一种实验性、选择性、人源化抗PD-1单克隆抗体，与nivolumab类似，旨在阻断T细胞表面PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用，以重新激活抗肿瘤免疫；但pembrolizumab对PD-1更具亲和力。目前，FDA也批准了pembrolizumab治疗对其它药物不再响应的复发/难治性黑色素瘤，以及PD-L1表达和标准治疗失败的转移性非小细胞肺癌。

基于黑色素瘤患者和非小细胞型肺癌患者对pembrolizumab的治疗响应，研究人员开展了一项开放性多中心1b试验，旨在探讨pembrolizumab治疗血液肿瘤的疗效。该试验的最新分析数据显示，纳入分析的31名患者（中位年龄32岁）接受了10 mg/kg的pembrolizumab单药治疗，每2周一次，直至疾病进展或产生不耐受的毒性或达到2年。结果显示，12周ORR为65%；先前ASCT治疗失败的患者的ORR为73%，而不适宜或拒绝移植的患者为44%，但治疗时的疾病进展率却高于前者；12周时响应率为80%，24周时PFS为69%，中位响应时间未达；6%的患者因毒性中止试验，39%疾病进展。

整体而言，pembrolizumab方案耐受性好。最常见的不良反应是甲状腺功能减退症、腹泻和肺炎。11名患者肿瘤组织的免疫组化分析显示，10名患者的PD-L1阳性且PD-L2也为阳性；外周血免疫表型分析显示，循环CD4 +和CD8 + T细胞和自然杀伤细胞的绝对数量增加；另外，基因表达研究显示pembrolizumab促进了γ-干扰素和其他途径的激活。

虽然，部分复发/难治性cHL患者对pembrolizumab易耐受，但也会发生一系列免疫不良反应，因此应根据不良反应的严重程度给予密切观察/支持性治疗、类固醇或推迟治疗。为了降低不良反应的发病率以及免疫疗法的高额费用，研究人员正在探讨低剂量/短疗程的pembrolizumab治疗该类患者的疗效。

未完待续~后文将为大家介绍抗PD-1单抗与其它药物或移植联合在cHL治疗领域的应用。敬请关注~

医脉通编译自：Pembrolizumab in classical Hodgkin's lymphoma.Eur J Haematol.2016