2016-11-07 00:00:00来源:医脉通阅读:17次
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截止目前,多种新药已被证实治疗多发性骨髓瘤(MM)获益显著。组蛋白脱乙酰酶(HDACs)可阻止脱乙酰作用。研究表明靶向表观基因组可能是一种治疗MM切实可行的办法。如组蛋白甲基化和乙酰化等表观遗传学修饰已被证实会影响骨髓瘤细胞生物学,对MM的发病至关重要。研究发现,MM细胞中可见HDAC表达失调。
很多临床前研究已经证实了泛组蛋白脱乙酰酶抑制剂(DACi)的抗MM作用,主要通过抑制HDAC1获得;可减少MM细胞的增殖,增加MM细胞凋亡;另外,可导致基因上调,降低肿瘤负荷,增加OS。基于这些结及其它临床前结果,临床研究正在评估多个DACi治疗MM的疗效,如伏立诺他、ricolinostat和帕比司他。
伏立诺他,一种panDACi,联合硼替佐米可表现出抗RRMM的临床活性。3期VANTAGE-088随机研究中,该联合方案治疗组的PFS明显优于安慰剂组,但研究人员认为这两个治疗组的PFS差异并没有临床相关性。
Ricolinostat,一种选择性HDAC6抑制剂,已被证实抗RRMM疗效可观。一系列1/2研究正在进行,初步分析显示,ricolinostat与硼替佐米和低剂量地塞米松、与来那度胺和地塞米松联合以及与泊马度胺和地塞米松联合应用时,可表现出抗RRMM活性。另外,预计ricolinostat的选择性HDAC6抑制作用可增加其耐受性。
帕比司他,首个经批准治疗RRMM的DACi药物,可与硼替佐米和地塞米松联合应用,尤其是治疗至少经2线治疗(包括硼替佐米和蛋白酶体抑制剂)后的患者。后文将进一步叙述估帕比司他的活性机制以及治疗该类人群的有效性和安全性。
帕比司他的作用机制
帕比司他通过抑制HDACs的活性而发挥作用。这一过程可能延缓了多发性骨髓瘤患者体内浆细胞的过度发生,或导致这些危险细胞死亡。
图 帕比司他的作用机制
帕比司他的用药剂量
推荐开始剂量为口服20 mg,每隔一日一次,每周3个剂量,3周为1疗程,持续8个疗程。若患者表现出临床获益并无严重的不良反应(AEs),可继续给予8个疗程的治疗。若需要减少帕比司他剂量,应以5mg的剂量递减,但如果降至10 mg以下,每周3次,则应停用帕比司他。类似地,若需要减少硼替佐米剂量,应减量25%。
帕比司他的有效性
在PANORAMA 1研究中,帕比司他联合硼替佐米和地塞米松易耐受,并且明显改善了复发或RRMM患者的无进展生存期(PFS)。患者随机(1:1)分配至21天为1疗程的安慰剂或帕比司他(20 mg;在第1,3,5,8,10,12天,口服)治疗,两者都联合硼替佐米(1.3 mg/m2 ,在第1,4,8,11天,静脉注射)和地塞米松(20 mg,在第1,2, 4,5,8,9,11,12天,口服)。主要终点是PFS。
表1 帕比司他的有效性
对先前至少接受2线治疗的患者进行了亚组分析。结果显示,帕比司他组的中位PFS较安慰剂组显著延长(12.5 个月vs 4.7 个月),显示出7.8个月的优势;ORR明显高于安慰剂组(59% vs 39%),响应质量明显更高,中位响应时间更长(12个月 vs 7个月)。这类亚组的中位PFS获益于整个研究中所有患者的PFS获益相似(12.5 vs 12.0个月);另外,先前接受硼替佐米和地塞米松强化治疗后的患者的PFS显著下降(4.7 vs 8.1个月)。就无治疗间隔(TFI)而言,帕比司他组是安慰剂组的2倍多(14.7 vs 1.9个月),这就暗示了增强中止治疗获益的可能。另外,最近的OS分析显示,帕比司他组比安慰剂组长6个月(25.5 vs 19.5个月)。
表2 帕比司他组和安慰剂组的PFS比较
帕比司他的安全性
整体上,亚组与所有患者的严重不良反应相似。对于先前经至少2线治疗的患者而言,最常见的血液学不良反应包括血小板减少症(帕比司他组97% vs 安慰剂组:90%)和中性粒细胞减少症(83% vs 45%);最常见的非血液学不良反应包括腹泻 (帕比司他组76% vs 安慰剂组47%)、无力或疲劳 (60% vs 49%);两组的治疗相关性死亡数相似(帕比司他组 6.9% vs 安慰剂组6.8%),但安慰剂组的进展相关死亡率略高(2.7% vs 0%)。
更重要的是,虽然在帕比司他-硼替佐米-地塞米松产生了不良反应,但健康相关生活质量与安慰剂组并无显著差异。24周时,两组的肿瘤治疗/妇科肿瘤组神经毒性的功能评分、EORTC 20项疾病症状、EORTC 30项核心生活质量的总体状况评分大致相同。综上结果表明,帕比司他增加至硼替佐米和地塞米松中并不能深刻影响患者的健康相关生活质量。
基于上述研究结果,2015年8月28日,EC批准了帕比司他联合硼替佐米和地塞米松治疗先前至少经2线治疗(包括硼替佐米和蛋白酶体抑制剂)后的RRMM患者。与此同时,该方案的安全性和耐受性引起了极大关注,因此应探讨合理的用药计划以及如何管理用药过程中出现的不良反应,从而确保安全用药。
未完待续~后文将进一步介绍如何治疗帕比司他-硼替佐米-地塞米松联合方案所引起的常见不良反应。
医脉通摘译自:The Role of Panobinostat Plus Bortezomib and Dexamethasone in Treating Relapsed or Relapsedand Refractory Multiple Myeloma: A European Perspective.Advances in therap.2016