药物相关性胃肠黏膜损伤的防治（上）
2016-11-07 00:00:00来源：医脉通阅读：11次
作者：邹亚丽（河南省邓州市中心医院）
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临床上常见的能引起胃肠黏膜损伤的药物主要有三类，抗血小板药物、非甾体抗炎药及糖皮质激素，近年来质子泵抑制剂(PPIs)广泛用于药物相关性胃肠黏膜损伤的防治[1-3]，那么PPIs具体应该怎么用，你清楚吗？
抗血小板药物
抗血小板药物在临床治疗中的应用日益广泛，大量循证医学证据显示了其在
目前临床常用的抗血小板药物主要有四类：抑制血小板花生四烯酸代谢药物如阿司匹林、特异性抑制ADP活化血小板药物如噻氯匹定及氯吡格雷、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂如替罗非班及增加血小板内环核苷酸含量药物如
各类药物通过不同的作用机制，发挥不可替代的临床疗效，但同时也存在增加胃肠道出血的风险，无论是单独或联合应用，无论是短期和长期应用，疗效和风险并存，特别是联合应用时可能诱发出血倾向明显增加。研究提示：氯吡格雷(75mg/d)与阿司匹林(100mg/d)导致
抗血小板药物导致胃肠黏膜损伤的机制[1-3]
抗血小板药物致相关性胃肠黏膜损伤的机制不同，与药物本身的性质、药理作用等相关。
阿司匹林主要是对消化道黏膜有直接局部刺激作用，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；及抑制血栓素A2(TXA2)的合成，干扰血液凝固的共同作用导致胃肠黏膜损伤。
氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤消化道，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管合成和影响溃疡愈合。ADP受体拮抗剂可加重已存在的胃肠道黏膜损伤，包括阿司匹林、非甾体抗炎药以及
替罗非班与非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体高选择性结合，阻止血小板聚集、黏附等活化反应，从而导致胃肠道出血。
抗血小板凝集药物联合应用，因对胃肠黏膜损伤的机制不同，对于每一位个体患者而言，三联的危险大于双联，双联的危险大于单用。
抗血小板药物相关性胃肠黏膜损伤的临床表现[1]
常见症状有恶心、
消化道溃疡发作期，中上腹部可有局限性压痛，程度不重，其压痛部位多于溃疡的位置基本相符。有消化道出血者可有
预防性应用PPIs的药物方案[1-2]
减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程
(图片来源：抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识，2012更新版)
为预防或治疗阿司匹林所致的胃肠道损伤，PPIs是首选药物；与单用抗血小板药物相比，加用PPIs或H2受体拮抗剂可降低
高危因素：
年龄大于65岁，
对于有溃疡性疾病史的患者，在开始启动阿司匹林治疗之前，应认真评估胃肠出血的风险，及时给予相应的胃肠保护性治疗。应充分评估患者的危险分层、用药指征、出血的评估和死亡性危险的评估，并规范给予抗血小板药物和质子泵抑制剂，最大限度地减少抗血小板药物导致的胃肠道损伤。有溃疡史或溃疡并发症史的患者应接受Hp检测，阳性者须根除Hp。
单用阿司匹林：多用于心脑血管疾病及高危因素患者，如没有禁忌症，需长期口服给予小剂量阿司匹林(75-150mg/d)。一般患者在前3个月胃肠道副作用发生率较高，建议此期间有高危因素患者可联合PPIs的口服制剂，其后根据患者个体情况调整方案。
联合用药：
双重抗血小板用药、三联抗血小板用药、抗血小板药物联合抗凝用药、合并皮质类固醇、抗抑郁药、非甾体抗炎药等联合给药期间，应选用PPIs口服制剂预防性给药，以减少胃肠道并发症。联合用药导致消化道出血，或有高危因素并行经皮冠状动脉介入治疗等情况，则需短期静脉内给予PPIs，前者用于治疗，后者是对患者保护性用药。
治疗性应用PPIs的药物方案[1]
发生抗血小板药物胃肠黏膜损伤，出现急性消化道出血，一般采用静脉大剂量给予PPIs治疗，有条件可与内镜下止血联合持续静注，可获良好对症治疗效果。应注意的关键问题是如何调整原抗血小板治疗方案，特别是对于高危患者需特别慎重，方案调整应考虑：
发生消化道出血后，经过积极治疗患者情况稳定后，所有患者应该考虑尽早恢复抗栓治疗，因长期中断抗栓治疗将明显增加心血管不良事件的风险；
根据消化道损伤的危险和心脑血管疾病的风险，个体化评估是否停用抗血小板药物、停用时间间期；
如果患者仅表现为
发生溃疡、出血的患者，积极给予PPIs或H2受体拮抗剂，且首选PPIs，同时给予胃黏膜保护剂；
出血性疾病患者禁用抗血小板药物：急性、严重出血的患者暂时停用抗血小板药物；心脑血管疾病的高危患者，在内镜止血和持续静脉给予PPIs治疗成功后3-7天，在密切防范及监测无再出血发生时，可恢复血小板治疗；其他情况7-10天没有观察到再出血迹象时，考虑重新开始抗血小板治疗[1]；
使用阿司匹林导致的消化道出血，非心脑血管疾病的高危患者，一般在溃疡治愈后8周恢复抗血小板治疗；对于溃疡出血复发危险较高的患者，不建议用氯吡格雷替代阿司匹林，而应该给予阿司匹林和PPIs联合治疗；目前没有证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效替代阿司匹林，尤其是作为心血管病一级预防[1]；
非消化道小出血例如牙龈出血、痔出血，在局部处理能控制出血时，可不必停止抗血小板治疗，如不能完全控制应停用并采取相应措施进行止血；
经过积极治疗仍然不能控制出血，或因血小板功能受到抑制，应考虑输注新鲜血小板。
无论使用哪一种治疗方案，要综合考虑个体患者的病变严重程度，权衡获益与风险，进行充分的评估和治疗过程的密切监护，力求得到最大效益，使不良反应降至最低。
PPIs与氯吡格雷的相互作用[1-4]
现有的临床研究尚不能证实联合PPIs增加服用氯吡格雷患者的心血管事件或总死亡率，但PPIs可使服用氯吡格雷的患者在降低消化道出血风险方面获益。
从药理学角度看氯吡格雷是前提药物，在体内通过代谢、氧化水解成具有药理活性的硫醇衍生物，该活性代谢产物不可逆地与ADP受体结合，发挥抑制血小板聚集的作用。此过程受细胞色素P450同工酶系统的调控，其中CYP2C19起主导作用。
PPIs在药动学和药效学等方面同样依赖细胞色素P450同工酶系统，参与PPIs代谢的CYP主要是CYP2C19和CYP3A4。奥美拉唑、兰索拉唑主要经CYP2C19和CYP3A4代谢，泮托拉唑具有独特的硫酸化Ⅱ相代谢旁路，当其他药物在Ⅰ相代谢时，它可通过Ⅱ相旁路代谢，从而不易发生药物代谢酶系的竞争作用；雷贝拉唑主要通过非酶途径代谢，因此与其他药物间的相互作用较少。2009年FDA建议“服用氯吡格雷的患者需要联合使用PPIs时，应尽量避免使用奥美拉唑及埃索美拉唑”。
药理学研究证实不同PPIs对氯吡格雷抗血小板作用的影响存在差异，但尚无临床预后终点研究证据，对于服用氯吡格雷的患者，临床医师应遵循药物说明书，选择没有争议的PPIs，理论上可以选择对氯吡格雷影响较小的泮托拉唑和雷贝拉唑，但临床尚待进一步的研究证实。
建议根据患者具体情况，决定PPIs联合应用的时间，高危患者可在抗血小板治疗的前6个月联合使用PPIs，6个月后改为H2受体拮抗剂或间断服用PPIs[4]。
参考文献：
1.中国医院协会药事管理专委会.质子泵抑制剂临床应用的药学监护.人卫出版社，2013.
2.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版），中华内科杂志，2013，52 (3)：264-268.
3.消化性溃疡病诊断与治疗规范（2016年，西安）.中华消化杂志，2016，36(8)：508-512.
4.抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议(2016·北京)，中华内科杂志，2016，55(7)：564-567.