综述：抗血栓药物相关性脑出血诊疗进展

导读：抗血栓药物相关性脑出血是神经科医生需要经常面对的棘手问题。本文综述了这类脑出血的研究近况及诊疗进展。

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抗血栓药物相关性脑出血（AA-ICH）在所有脑出血（ICH）患者中的占比约为12-20%，且较其它类型ICH有更差预后和更高的死亡率。近十年来，抗血栓药物的使用已明显增加，而且这种趋势在今后几十年里可能仍将继续。因此，AA-ICH的发病率预期也会持续上升。尽管AA-ICH的结果通常是灾难性的，但凝血障碍的快速逆转，有可能限制其血肿扩大并改善患者的预后。

据报告，自发性脑出血的死亡率介于30-55%之间；而ICH患者的死亡率则接近70%，所以，迅速而准确地处理这类ICH具有重要临床意义。本文主要综述了各类口服和注射用AA-ICH的研究进展和治疗建议；并在表1中总结了相关患者的实验室监测指标。

表1. 抗血栓药物相关性脑出血的实验室监测指标

口服抗凝药

维生素K拮抗剂

维生素K拮抗剂（VKA）是心房纤颤患者脑卒中二级预防最常见的治疗方法。在过去的十年里，其使用量已经增加到原来的四倍，且预计将继续增加。VKA可使患者的ICH风险增加1-6倍，且绝大多数（90%）的VKA相关死亡系ICH所致。大多数VKA相关ICH发生时，患者的国际标准化比率（INR）都在推荐的治疗范围之内，但随着INR的逐步升高，其ICH风险也会进一步增加。

紧急逆转VKA的抗凝效果，可能改善此类ICH的预后、降低患者病死率、并限制其出血扩展。因为出血量是此类患者预后不良的公认决定因素，所以对于发病72小时后血肿仍持续扩大的该病患者，开始逆转治疗似乎是合理且有指证的。多种有效的治疗方案，可用于逆转VKA的效果，其中包括维生素K、新鲜冰冻血浆（FFP）、浓缩凝血因子，以及活性凝血因子等。但这些疗法的起效时间、逆转的持久性，以及副作用等，均有很大的不同。

维生素K可以通过提供脂溶性凝血因子合成所必需的底物而纠正INR。由于其需要数小时才能生效，所以不应单用于ICH的紧急治疗。维生素K与其他治疗联用至关重要，因为该药的半衰期比其他药物长，并能持久保持较低的INR。与较低的剂量相比较，高剂量（5-10mg）维生素K可以更快且更好地逆转INR。考虑到VKA相关ICH快速扩张的风险，将高剂量药物一次性应用，可能好于分次使用；但这种观点并没有经过仔细考证。在相同剂量下，静脉注射（IV）的逆转效果要优于皮下注射。此外，虽然口服和IV同样有效，但后者的逆转速度更快。

在静脉用药时，有0.03%的患者存在过敏风险，所以，应缓慢给药；然而，为了更快速逆转ICH 患者的INR，冒些过敏风险也是应当的。

FFP可以直接替代凝血因子，常和维生素K一起联用于逆转ICH患者的华法林作用，但相关的疗效数据并不一致。有些研究报告其有效且能及时逆转；另一些研究则显示效果不佳。

由于配型、实验室认可、解冻过程，以及产品交付方面的问题，FFP的应用可能被延迟；且这种延迟可能会恶化ICH患者的预后，所以，限制了其在这类患者中的应用。Goldstein观察发现，首剂FFP的使用时间每延迟30分钟，其在24小时内逆转INR的可能性就会降低20%。

来自紧急华法林逆转随机对照试验的数据表明，FFP治疗只能使9.6%患者的INR降低。而且，FFP治疗所需的15-30 mL/kg的治疗剂量，可能会导致患者急性肺损伤和循环超负荷。此外，这种人血浆制品造成感染传播的风险虽然较低，但仍然存在。

尽管与其他INR逆转策略相比较，FFP治疗的血栓形成事件似乎更少，但考虑到其上述局限性，人们更喜欢选用其他的凝血因子替代方法。需要指出的是，一项有关VKA-ICH逆转策略的大型（n=1547例）跨国观察性研究显示，FFP和凝血酶原复合物治疗（PCC）组之间的患者病死率没有显著性差异。但该研究不同中心间的巨大疗效差异，可能会限制其结果的普适性。

凝血酶原复合物含有三种（II、IX、X）或四种（II、VII、IX、X）维生素K依赖性凝血因子。与FFP相比较，其具有输注速度更快、输注量更少和逆转INR更快的优势。一项比较四因子PCC与FFP对于VKA相关严重出血患者疗效的多中心随机试验发现，PCC纠正INR的效果优于FFP。此外，也有一些研究表明，PCC治疗可以改善相关患者的预后，比如增加生存率和减少血肿扩大等。一项涉及55例华法林相关ICH的回顾性研究发现，PCC治疗与患者血肿扩大的显著减少相关；然而，与那些使用FFP且于2小时内使INR得到纠正的亚组患者相比较，其血肿扩大状况并无显著性差异。一项涉及64例患者的前瞻性研究也发现，与FFP相比较，PCC治疗和患者发病3个月时的死亡率改善和重度残疾减少相关。一项纳入141例颅内出血患者的多中心注册显示，PCC治疗可使71%患者的INR在1小时内逆转。而另一项涉及64例华法林相关TBI患者的研究也显示，FFP臂较三因子PCC臂有更多的重要出血事件发生（52%比6%，P = 0.005）。

目前尚不清楚PCC配方对治疗效果是否有显著影响。大部分比较PCC与FFP效果的小型观察性研究都使用了三因子PCC；而随机对照试验研究全部使用了四因子PCC。而且，需要注意的是，随机对照试验都排除了严重出血患者。一项涉及104例华法林相关ICH患者的回顾性队列研究发现，与FFP单用相比较，三因子PCC联合维生素k治疗与患者生存率和功能独立性的显著改善相关。纳入了1500例ICH患者的上述国际多中心注册研究显示，三因子PCC改善患者病死率的效果优于四因子PCC。INCH（香豆素相关ICH的INR正常化）试验是一项比较PCC和FFP效果的随机对照试验，其研究结果应能为VKA相关ICH的治疗提供进一步指引。

与其他治疗方法相比较，PCC的主要优势是可以快速纠正INR。其可以在数分钟内使INR正常，且感染并发症较FFP治疗更少。一项荟萃分析报告，PCC的血栓栓塞并发症发生率为1.4%，但也有研究报告其发生率高达10%。

重组FVIIa（rFVIIa）已被证明可以较FFP治疗更快地纠正INR。但INR复常与患者出血停止之间的相关性尚不清楚。而且，血栓栓塞并发症风险的增加，也限制了其应用。两个大型随机临床试验评估了rFVIIa在自发性ICH患者中的应用效果。虽然其IIb期试验显示该药治疗可使血肿扩大较安慰剂组显著减少，但III期临床试验未能证实其在患者功能预后和死亡率方面的益处。此外，rFVIIa治疗组的的血栓事件也较安慰剂组显著增多（9% vs. 4%）。

比较PCC和rFVIIa疗效的已存数据有限。一项针对华法林相关ICH小鼠模型的研究发现，与PCC和FFP相比较，rFVIIa治疗未能防止模型鼠血肿扩大。现行指南建议反对单用rFVIIa逆转VKA的作用。

直接凝血酶抑制剂

与VKA相比较，包括直接凝血酶抑制剂（DTI）和Xa因子抑制剂（(FXa-I）在内的靶向型口服抗凝药（TSOAC）导致ICH的风险较小。Re-LY（长期抗凝治疗的随机评估）试验显示，直接凝血酶抑制剂达比加群所致的ICH风险为0.31%，少于华法林的0.76%。一项纳入了11个随机试验的荟萃分析共包含了10万例接受TSOAC治疗的患者，其结果显示：与VKA相比较，TSOAC治疗可使患者发生致命性出血的几率减少47%。

动物模型已经显示出PCC在逆转达比加群对活化部分凝血活酶时间（aPTT）、鼠尾出血时间，以及血肿扩大方面的推定益处。但一项随机研究显示，PCC治疗未能逆转12名接受达比加群治疗的健康志愿者的aPTT、蛇毒酶凝结时间（ECT）、或凝血酶时间（TT）。因此，一些研究者建议使用较四因子PCC效果更好的活化PCC（aPCC）来逆转达比加群的作用，尽管这可能增加患者血栓形成的风险。虽然一项使用aPCC治疗TSOAC相关ICH的小型病例系列研究，没有发现患者有血栓并发症，但在临床实践中，对于aPCC可能引起血栓并发症的担心，或能导致一些医生更愿意选择rFVIIa来逆转达比加群效果，而不是aPCC。如果患者在服用达比加群后2小时内入院，可以考虑口服活性炭来减少其吸收。此外，间歇性血液透析可使达比加群66%的抗凝作用得到有效消除，但透析所致的液体转移和抗凝效果反弹，可能会限制该方法在ICH患者中的应用。 

有研究显示，人源性单克隆抗体片段-idarucizumab，可以快速纠正达比加群的抗凝效果。例如，一项前瞻性队列研究纳入了90例需要紧急逆转达比加群效果的患者，结果显示，静脉使用5g的idarucizumab，可以使88-98%患者的稀释TT和ECT在数分钟内恢复正常。目前已有一例应用该药后72小时内发生血栓性事件的病例报告。但idarucizumab逆转达比加群作用的效果究竟怎样，还需有进一步的前瞻性对照研究来加以确定。

直接Xa因子抑制剂

与达比加群类似，FXa抑制剂的ICH风险低于华法林。ROCKET-AF（利伐沙班和华法林预防非瓣膜性心房颤动患者脑卒中和非中枢神经系统系统性栓塞的疗效与安全性研究）试验显示，利伐沙班和华法林所致的ICH风险分别为0.5%和 0.7%。ARISTOTLE（阿哌沙班预防房颤患者卒中）试验也显示，阿哌沙班和华法林所致的ICH风险分别为0.33%和0.8%。这些试验的平均随访期分别为1.8-2年。 

来自健康志愿者和动物研究的有限临床前体外数据表明，PCC、aPCC和rFVIIa对逆转因子Xa抑制剂的作用可能有效。在一项研究中，12名健康男性志愿者在使用了利伐沙班20mg，每日两次后，又分别接受了PCC或生理盐水治疗。结果表明，在应用PCC后，受试者的实验室指标（包括PT与内源性凝血酶生成潜力）立即恢复了正常。另一项研究在大鼠和狒狒模型中评估了PCC、aPCC和rFVIIa恢复受试者凝血方面实验室指标的有效性。其中，鼠科模型研究表明，PCC、aPCC和rFVII都可显著降低受试鼠的出血时间。而狒狒模型研究显示，aPCC可使其出血时间（BT）恢复到基线水平，rFVIIa可使BT减少到基线值的1.7倍。此外，所有治疗药物都可使这两种动物模型的凝血酶原时间减少。但凝血酶-抗凝血酶水平仅在PCC或aPCC治疗后出现了增加。这些结果提示，PCC和aPCC可能较rFVIIa更有效。与达比加群类似，对于服用利伐沙班不久的患者，可以考虑使用活性炭抑制其吸收；但应注意活性炭所诱发的呕吐，可能会增加患者的误吸和颅内压增高风险。

Andexanet alfa是一种经过修饰的FXa蛋白，可以结合并灭活FXa抑制剂，且已经和利伐沙班、阿哌沙班、低分子肝素（LMWH）等一起进行了研究。针对老年健康志愿者的随机对照试验显示，输注Andexanet alfa可以迅速逆转利伐沙班或阿哌沙班服用者的多种实验室指标。但停止输注后不久，受试者的抗FXa活性即可恢复，提示其可能需要持续输注。该药没有已知的止血作用，但确实可以减少组织因子途径的凝血抑制物水平，这意味着其可能有促进血栓形成的效果。

人工合成的化合物ciraparantag可能被证明是一个有效的通用抗凝逆转剂。其已被证实可逆转普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）和TSOAC的作用。有研究显示，静脉给予单剂量的该药，可以减少动物模型的出血，并能逆转服用依度沙班和达比加群的正常健康志愿者的凝血功能检测指标。此外，没有发现其有促进血栓形成的效果。美国食品药品监督管理局对该药所做的进一步研究和审查结果仍有待公布。

肠外抗凝剂

普通肝素、低分子肝素和类肝素

与UFH和LMWH相关的ICH发病率取决于其所治疗的疾病、用药途径、抗凝剂的用量，以及患者的合并症状况。UFH或LMWH相关的的总体ICH率基本相似。与阿司匹林或安慰剂相比较，治疗剂量的UFH或LMWH可使发病2周内的缺血性卒中患者的ICH风险增加1倍。在国际卒中试验中，每天2次接受UFH 5000 U或12500 U治疗的患者，在14天治疗期内的ICH率分别为0.7%和1.8%，而对照组的这一比例则为0.3%。UFH或LMWH治疗可使急性心肌梗死（AMI）患者的ICH风险出现无显著性意义的增加。针对急性心肌梗死患者所开展的最大LMWH试验之一显示，治疗组和安慰剂组受试者的ICH风险分别为0.3%和0.1%。此外，有证据表明，相关患者的ICH风险会随着药物剂量、年龄和肾功能受损程度的增加而增加。而一项涉及20个研究的荟萃分析发现：当LMWH用于肾小球滤过率＜60 mL/min的患者时，尽管已对剂量进行了调整，其发生重要出血的相对危险度仍高达1.67。

硫酸鱼精蛋白可用于逆转UFH的抗凝作用。由于UFH的半衰期不到一个小时，所以紧急逆转其作用所需的鱼精蛋白剂量，取决于UFH停止输注后所过去的时间。在距最后一次用药2-3小时的时间内，每快速反转100U UFH的抗凝效果，需要使用1mg鱼精蛋白，但其最大剂量不应超过50mg。注射鱼精蛋白的主要风险是全身性低血压和心动过缓，但减慢输注速度可减少这种风险。如有必要，可通过aPTT随访来监测患者的逆转状况并指导进一步的治疗。

与UFH相比较，LMWH有更长的半衰期，且使用鱼精蛋白逆转的效果有很大变异性；这可能与鱼精蛋白结合小分子LMWH的能力较差有关。在距最后一次用药8小时的时间内，推荐使用1mg的鱼精蛋白来逆转1mg依诺肝素的作用，尽管这一剂量只能使其作用部分逆转（约60%）。如果出血不停止，可能需要以每0.5 mg鱼精蛋白逆转1 mg依诺肝素的剂量再次用药。对于达肝素和亭扎肝素，推荐剂量为每100 IU LMWH 使用1mg鱼精蛋白来逆转。与达肝素和依诺肝素相比较，鱼精蛋白逆转高度硫酸化的亭扎肝素作用时的效果会更好。一些研究提示，在鱼精蛋白无效或存在禁忌时，使用rFVIIa可能有效。人工合成化合物ciraparantag可能是UFH和LMWH更有效的逆转剂。与UFH不同，aPTT不能可靠反映LMWH的持续作用，所以，应使用特异性抗FXa测定作为其替代评估指标。

达那肝素是一种源自UFH和LMWH相同物质的结合多糖。磺达肝素是一种戊多糖，其可以和抗凝血酶结合，并增强其抑制游离Xa因子的效果。鱼精蛋白不能有效逆转达那肝素和磺达肝素的作用，而rFVIIa和aPCC可能分别是其最好的逆转治疗。

抗血小板药物

与抗血小板药物相关的ICH绝对风险是相当低的。例如，和安慰剂相比较，阿司匹林（ASA）治疗的绝对风险每年仅增加0.12%。导致一例ICH所需要ASA治疗人数为833。CAPRIE（氯吡格雷和阿司匹林对缺血性事件风险患者的影响）试验显示，氯吡格雷和ASA治疗在颅内出血发生率方面没有任何显著性差异（0.33% vs. 0.47%）。目前，更新且更强效的抗血小板药物正被越来越多地和阿司匹林联用于急性冠脉综合征患者。虽然较新的噻吩并吡啶类药物-普拉格雷的整体出血风险较氯吡格雷更高，但其ICH风险基本相同。替卡格雷是一种能与血小板P2Y12受体可逆性结合的非噻吩并吡啶类制剂，其ICH风险与氯吡格雷相比较，仅有无显著性差异的增加。另一种静脉应用的非噻吩并吡啶类制剂-坎格雷洛，也没有显示出较氯吡格雷更高的ICH风险。此外，双重抗血小板治疗可能和口服抗凝血药有相似的总体出血率。

血栓溶解剂

急性心肌梗死（AMI）和急性缺血性卒中（AIS）患者使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA），也存在ICH风险。rtPA用于上述两类患者时的ICH发生率分别为0.68 %和3-9%，以后者更高。由于溶栓剂具有较长的终末半衰期，在溶栓后首个24小时内使用溶栓逆转剂都是合理的。其主要的逆转治疗是使用冷沉淀和FFP，尽管目前只有很少的数据来支持这一做法。冷沉淀包含有纤维蛋白原、凝血因子VIII、纤连蛋白、凝血因子XIII和von Willebrand因子（vWF）。美国心脏协会也建议输注血小板，因为溶栓药物可以通过纤溶酶和糖蛋白Ib/IIIa 途径，一过性抑制血小板功能。

结论

1.凝血功能障碍在神经科重症监护病房内较为常见，并对临床医生构成了巨大挑战，而ICH是凝血功能障碍患者主要的神经并发症。

2.与VKA相比较，新的靶向型口服抗凝剂导致颅内出血的风险可能较低；但其抗凝效果的逆转可能也更复杂。

3.虽然目前有关神经科危重患者凝血功能障碍管理的数据很少，但来自普通重症监护人群、ICH、创伤性脑损伤、血液病学和心脏病学的研究数据，也有助于神经科医生作出相应的治疗决定。

4.紧急识别并纠正ICH和创伤性脑损伤患者的凝血功能障碍是减少其血肿扩大和改善功能预后的关键一环。

5.常规凝血检测不能可靠反映体内真实的凝血状况，而床旁重点照护检验或血液粘弹性分析，或许有助于识别或监测相关患者凝血功能障碍的进展。

医脉通编译整理自：Joshua VanDerWerf, MD;Monisha A. Kumar, MD.Diagnosis and Management of Coagulopathy-Related Intracerebral Hemorrhage.Semin Neurol 2016;36:274–287.