临床试验背后的ITT分析

近日网络热议临床试验的设计，针对ITT与FAS的讨论，收益匪浅。我认真研读了几本关于如何开展临床试验的论著和一些大型临床试验的报告，有一点心得体会，与网友共享。

作者：湖南省肿瘤医院  爱思考

临床试验高大上，受试人群有哪些（ITT还是FAS？）

药物的有效性和安全性需要由临床试验来论证。而临床试验，尤其是高质量的临床试验，离不开规范的统计学支持。在跟进国外临床热点研究的时候，经常会看到“intent to treat”和“full analysis set”等名词。药物临床试验中，对不同受试人群进行分析，得到的结论可能会不同。

FAS指的是全分析集（Full Analysis Set），即尽可能接近符合意向性治疗原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中以最少的和合理的方法剔除受试者后得到。 

理论上，遵循ITT原则需要对所有随机化受试者的研究结局进行完整的随访，但实际中这种理想很难实现，因而可采用FAS来描述尽可能的完整且尽可能的接近于包括所有随机化的受试者的分析集。从目前众多的多中心临床试验看，在临床试验设计的时候也大多是采用FAS集，因为中国的患者经常签了知情同意书之后又变卦。

ITT能否用于回顾性研究

ITT和FAS的概念适用范围容易混淆。在临床试验中，用于统计分析的数据集需要先明确定义，并在盲态审核时确认每位受试者所属的分析集。从临床研究专著的论述中，ITT集分析似乎不能用于回顾性分析。

近日，在文献回顾时，读到复旦大学肿瘤医院张盛副教授今年7月Oncotarget杂志上发表的一篇回顾性研究“Oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin (FOLFOX) as secondlinetherapy for patients with advanced urothelial cancer”，对该文章采用的ITT分析产生了一些疑问。

该研究摘要如下：

转移性尿路上皮癌在顺铂联合方案失败后无标准治疗，回顾性地分析了本中心33例顺铂失败的患者采用标准的FOLFOX方案化疗的有效性和安全性。

具体用药方案与剂量：奥沙利铂85mg/m2，2小时输注，亚叶酸钙 200mg/m2，2小时输注，随后5-Fu400mg/m2第一天，或者5-Fu 1200mg/m2，静脉持续滴注。

基于ITT人群的分析发现，9个病人PR、8个病人SD。中位PFS 3个月，中位OS6.1个月。

毒性轻到中度，包括3-4度中性粒细胞减少，血小板减少和外周神经毒性。

这个研究证明，奥沙利铂联合FU/LV的方安对于顺铂联合方案失败的患者耐受性良好，具有一定的有效性。

针对该研究，目前有几个疑问，有待张盛副教授或临床研究专家们给予解答：

第一，该回顾性研究中使用ITT分析能不能成立？ITT人群是从签署知情同意书开始，作为回顾性分析，是无法获得患者的知情同意书，为何称ITT分析？

第二，回顾性研究可以收集的药物剂量强度，但应以实际用药剂量为依据进行分析。该回顾性研究如何保证所统计的病人均采用同样的方案，按照一个标准剂量来进行治疗？

第三，该回顾性研究，入组标准中“预期寿命12周以上”是否可能，前瞻性研究的标准是否适合回顾性研究。

第四，一般情况下（前瞻性研究除外），病例记录中不含ECOG评分。而该回顾性研究中的ECOG评分从何而来？

第五，该回顾性研究，纳入的33例患者均为顺铂治疗失败。但在表1统计中，“Chemotherapy for advanced disease”仅有31例。是何原因？

编者按：为了深刻理解临床试验中ITT原则，针对读者提出的上述回顾性研究中ITT分析适用性问题，大家可以集思广益，深入探讨，也可给医脉通投稿tougao@medlive.cn。点击原文下载，可下载研究全文。

文献：Zhang S,et al.Oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin (FOLFOX) as secondline therapy for patients with advanced urothelial cancer. Oncotarget 2016 Jul 7.[ PMID:27409828]