【综述】慢性淋巴细胞白血病的治疗

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慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家成年人群中最常见的白血病，是一种淋巴细胞增生性障碍，以存在特殊免疫表型的成熟B细胞在骨髓、外周血、淋巴结和脾脏的进行性积聚为特征。本文将对该病的治疗进行综述。（文献原文）

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一、  指南

CLL治疗的主要问题是什么时候治？选择什么样的治疗方案？国际指南明确规定治疗指佂要基于是否处于‍‍活跃期‍‍疾病（下表）。

活跃期疾病需满足以下症状和/或体佂：

进行性骨髓衰竭（贫血和/或血小板减少）；

明显（左肋缘下>6 cm）、症状性或进行性脾肿大；

明显（≥10 cm）淋巴结肿大或进行性症状性淋巴结肿大；

进行性淋巴细胞增多；2个月内增多>50%或淋巴细胞倍增时间<6个月；

标准治疗无效的自身免疫性贫血或血小板减少；

LDT快速升高，2个月内增加>50%；

全身症状：过去6个月内非意愿性体重减轻>10%，原因未明的盗汗>1个月，原因未明的发热>38.1℃达2周。ECOG体能状态评分≤2。

参考指南需谨慎，应注意以下几点：

对于淋巴细胞<30×10⁹/L的患者，LDT不应作为患者是否需要治疗的单变量；绝对淋巴细胞计数（ALC）对于定义治疗适应症无意义，CLL患者ALC明显升高且未表现出白细胞瘀滞的症状或体征；存在低丙种球蛋白血症和/或单克隆成分和/或频繁感染并发症也不能用于定义治疗适应症。

二、响应标准

A组反应肿瘤符合；B组反应骨髓造血功能；CR（完全缓解）：符合所有标准，无疾病相关全身症状；PR（部分缓解）：≥2个A组+≥1个B组标准；SD（疾病稳定）：无PD+未达到PR；PD（疾病进展）：≥1个A组+≥1个B组标准

三、治疗选择

治疗方案的选择需对以下因素谨慎评估：

患者的健康状态（如合并症负担、体能状态以及功能和心理状态以及有无看护者需求）；基因特征（如存在或不存在TP53改变）；疾病状态（一线治疗vs ≥2线治疗；对最近一次治疗复发vs 难治）。

四、  一线治疗

‍‍A  健康或状态较好的患者（Fit or go-go patients）

这类患者具有正常肾功能（肌酐清除率>70 mL/min），没有或很少有合并症。这类患者若发生了疾病进展，则适宜接受免疫化疗联合氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR），目前作为标准方案。相关研究已经证实了该方案的高响应率（总响应率90%，完全响应率为40%），并且也可带来无进展生存期和总生存期获益。基于较长时间的随访结果，在治疗结束后10年，相当一部分患者仍未检测到疾病。然而，有些研究也表明，该种治疗方案费用高，3-4级中性粒细胞减少症发生率也较高；另外，随访结果显示患者治疗结束后2年，细菌真菌感染也更频繁。

目前，备受争议的是，为了降低毒性且不消减疗效，根据微小残留病变（MRD）评估，能否将包含6个疗程的标准方案减少至3个或4个疗程。最近，一项回顾性分析的初步结果表明，若能达到MRD评分且能指导开展随机性MRD前瞻性临床试验，那么3疗程的FCR是有效的。需要注意到是，在CLL8 3期试验中，纳入的患者年龄大多小于70岁，而年龄大于70岁的健康患者耐受性极差，需要早期停止治疗或降低剂量。

该组患者的一线替代方案包括苯达莫斯汀+利妥昔单抗（BR）。最近，相关研究已证实该联合方案比FCR耐受性更好，但完全响应率更低，无进展生存期更短。

B  不健康或状况不佳患者（‍‍Unfit or slow go patients‍‍）

该类患者具有相关的疾病负担（CIRS评分>6）和/或肾功能受损（肌酐清除率< 70 mL/min）。在欧洲，该类患者通常接受烷化剂瘤可宁单药治疗。这个方案具有很多优点，比如口服用药、低费用、耐受性良好，但该方案的响应率较低、PFS较短，并且可能会增加治疗相关脊髓发育不良和/或急性髓系白血病的长期风险。下一步应尝试应用嘌呤类似物替代瘤可宁来改善疾病控制。

虽然，年老患者经氟达拉滨治疗后，响应率和完全响应率有所增加，但总生存期要比瘤可宁短。这些研究结果促进了瘤可宁+抗CD20抗体评估试验的开展，并且结果显示该方案明显改善了响应率和无进展生存，并且不良反应可接受。抗CD20抗体治疗相关毒性主要是输液相关反应（大多属于1-2级），并且多发生于第1次或第2次输液期间；另外，3级和4级中性粒细胞减少症也有所增加。

响应深度改善明显，并且瘤可宁+ obinutuzumab以及瘤可宁+奥法木单抗这两种联合方案分别可使近20%和10%的患者达到最小残留病变（MRD）阴性缓解。基于这些结果，相关机构最近批准了抗CD20抗体联合瘤可宁可用于CLL的一线治疗。另外，一项随机3期试验表明，与利妥昔单抗+瘤可宁相比，obinutuzumab+瘤可宁不仅仅能够增加响应深度，同时也能够延长患者的无进展生存期。

考虑到老龄化过程多样化以及当前许多老年患者一般状况较好，更强化的治疗方案已在该类患者中进行了检测。在这些方案中，应用最广泛的是FCR-Lite（该方案中，氟达拉滨和环磷酰胺的剂量有所减小，以提高耐受性），他丁、环磷酰胺和利妥昔单抗联合方案（PCR）以及苯达莫斯汀单药疗法或与利妥昔单抗联合应用。虽然初步分析结果令人满意，但这些治疗方案应用到“不健康或状况不佳的患者”的疗效仍需在随机前瞻性临床试验中进一步评估。

C  高危患者（High-risk patients）

这类患者主要是指伴del17p a和/或TP53突变的CLL患者。需要注意的是，这些变异并不代表了治疗适应症。若在需治疗的疾病进展的患者中检测到了这些变异，那么这类患者的预后大多不良，并且也没有能够克服这种不良临床病程的标准治疗方案。因此，强烈建议存在这种变异的患者应纳入新药临床试验。对于该类患者，建议在疾病早期进行异基因造血干细胞移植，因为大多数有效的方案充其量只能达到短时间的持续响应（主要为PR）。目前应用了不同的减瘤方案来降低疾病负担。接受FCR产生响应的患者中，有相当一部分患者早期发生了复发。另外，患者也可以从阿伦单抗为基的方案中获益，但响应时间仍然较短。阿伦单抗联合大剂量类固醇治疗该类患者，疗效也很好，ORR达90%，CR达65%。

另外，相关研究表明，环磷酰胺和/或氟达拉滨+阿伦单抗为基的强化方案能够导致明显较高的感染和治疗相关死亡风险。阿伦单抗或米托蒽醌+FCR未明显改善ORR，并且还引起了更频繁的骨髓相关毒性和感染并发症。

未完待续~~

‍‍医脉通编译自：Chronic lymphocytic leukaemia.Chronic lymphocytic leukaemia 2016 Jun 16‍‍

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