[ISS2016]马敏敏：从指南看特殊患者的溶栓选择

2016年6月17日，在第十二届国际脑血管病高峰论坛上，南京总医院神经内科马敏敏教授带来题为“特殊患者的溶栓选择”的精彩报告。今年2月份，美国心脏协会(AHA)、美国卒中协会(ASA)共同发布了急性缺血性脑卒中静脉应用阿替普酶纳入和排除标准科学原理的声明【指南下载】，马教授就特殊患者的溶栓选择标准进行了详细的介绍，内容如下：

>>>儿童

✔ 目前尚没有关于新生儿及儿童中使用阿替普酶的随机研究，大多数儿童使用阿替普酶的数据均来自于观察研究。

✔ 阿替普酶的有效性及安全性在儿童（新生儿、儿童及年龄小于18岁的青少年中）不推荐。（IIb类推荐，B级证据）

>>>成人

✔ 年龄≥18岁，发病3小时内推荐静脉阿替普酶治疗，年轻及80岁以上都适用。即使在老年患者中，预后差、死亡率高及出血风险也比年轻患者略高一些，但与对照组相比，阿替普酶仍是改善所有患者3个月预后的推荐治疗。（I类推荐，A级证据）

>>>卒中严重程度及NIHSS评分

✔ 症状严重的卒中患者，建议发病3小时内进行溶栓治疗。虽然这些患者的出血风险增加，但仍可获得显著获益。（I类推荐，A级证据）

✔ 对于患者症状轻，且非致残性症状，若发病3小时时间窗内可考虑静脉阿替普酶治疗。对于轻症但可能致残的卒中患者，由于临床疗效肯定，临床医师可考虑静脉阿替普酶治疗。（I类推荐，A级证据）

✔ 对于轻症且非致残性症状卒中患者，发病3小时内可考虑治疗。治疗需考虑可能的获益与风险。有必要进一步研究这部分患者的风险获益比。（IIb类推荐，C级证据）

>>>快速缓解

✔ 中重度缺血性卒中患者，即使早期出现症状改善但仍有神经功能缺损，经过检查者判断仍有可能遗留残疾，仍适用静脉阿替普酶治疗。（IIIa类推荐，A级证据）

✔ 发病至治疗时间仍是影响预后的主要因素，为了随访有无进一步改善而延迟静脉阿替普酶治疗是不合适的。（III类推荐，C级证据）

>>>发病时间

✔ 最后正常时间至静脉阿替普酶治疗时间估计应小于3小时为合适的溶栓患者。（I类推荐，A级证据）

✔ 若患者年龄小于80岁，无糖尿病及既往卒中史，NIHSS<25分且不服用任何口服抗凝药物，头颅影像未发现缺血损伤面积小于1/3的大脑中动脉区域的，也适用3-4.5小时的静脉阿替普酶治疗时间窗。（I类推荐，B级证据）

✔ 在时间窗内，应尽早治疗，预后越好。（I类推荐，A级证据）

✔ 0-4.5小时时间窗内符合静脉溶栓治疗适应症的患者，不应该体现肺部检查等延误静脉溶栓治疗的时间。（III类推荐，C级证据）

>>>妊娠及围产期

✔ 缺血性梗塞静脉阿替普酶可考虑用于中重度卒中，权衡阴道出血风险，仍可能获益的患者。（IIb类推荐，C级证据）

✔ 静脉阿替普酶的有效性及安全性在分娩后早期也尚无报道。（IIb类推荐，C级证据）

✔ 紧急妇产科医生及新生儿科医生会诊，有利于母亲和胎儿的处理。（I类推荐，C级证据）

>>>凝血功能

✔ 目前尚不推荐若血小板<100000mm3，INR>1.7，APTT>40s，或PT>15s的患者使用静脉阿替普酶。（III类推荐，C级证据）

✔ 由于人群中血小板或凝血异常异常少见，因此，急诊静脉阿替普酶治疗不应等待出凝血检验结果，除非有可疑的病史。（IIa类推荐，B级证据）

>>>抗凝药物的使用

✔ 静脉阿替普酶可用于曾服用华法林但INR≤1.7的患者。（IIb类推荐，B级证据）

✔ 静脉阿替普酶不适用于服用华法林但INR＞1.7的患者。（III类推荐，B级证据）

✔ 静脉阿替普酶不适用于24小时内曾使用过低分子肝素的患者，不论是预防剂量或是治疗剂量。（III类推荐，B级证据）

✔ 静脉阿替普酶是否适用于直接凝血酶抑制剂或者直接Xa因子抑制剂的患者，目前尚不明确，但可能是有害的。（III类推荐，C级证据）

✔ 静脉阿替普酶不推荐用于正在服用直接凝血酶抑制剂或者直接Xa因子抑制剂的患者，除非实验室指标如aPTT，INT，血小板计数，ECT，TT及直接Xa因子活性检测均正常或最后一剂服用时间已超过48小时的患者。（假设肾代谢功能正常）。

>>>14内大手术史

✔ 此条禁忌症主要是出于手术部位或系统性出血的风险考量的，目前尚没有A级或B级证据支持此条禁忌症。

✔ 因此临床医生必须充分权衡静脉阿替普酶的获益与潜在手术部位出血的风险。若考虑可能手术部位出血是可控的，则仍然可在经筛选的患者中进行溶栓治疗。

✔ 手术后14天内可考虑急性缺血性脑埂塞的静脉溶栓治疗，但需要谨慎考虑手术部位出血的风险与减少卒中带来的神经损伤的获益。（IIb类推荐，C级证据）

>>>14天内重大外伤史及3个月内严重到头部外伤史

✔ 急性缺血性卒中患者近期重大外伤史(14天内），应谨慎考虑静脉阿替普酶治疗，需要权衡伤口处出血风险以及缺血性卒中的严重程度。（IIb类推荐，C级证据）

✔ 急性缺血性卒中患者若近期严重头部外伤史（3个月），是静脉溶栓禁忌症。（III类推荐，C级证据）

✔ 严重头部外伤史可能存在出血风险，因此不推荐静脉阿替普酶治疗创伤后梗塞。

>>>3个月内颅内/脊髓手术史

✔ 目前尚没有A级或B级证据。但手术部位出血可能加重患者神经功能缺损，所以可能减少静脉阿替普酶带来的精神功能改善的获益。

✔ 因此急性缺血形卒中且3个月内有颅内/脊髓手术史的患者，静脉阿替普酶治疗可能是有害的。（III类推荐，C级证据）

✔ 对于近期颅内或脊髓手术史而有伴有大血管闭塞的卒中患者更推荐机械取栓。

>>>心脏情况

  1、急性心肌梗赛或近期心肌梗塞史(并前3个月内）

✔ 对于合并有急性缺血性卒中和急性心肌梗塞的患者，可先静脉阿替普酶治疗脑梗死，再行经皮冠脉成形及支架植入术。（IIa类推荐，C级证据）

✔ 对于急性缺血性卒中和急性心肌埂塞病史的患者，静脉阿替普酶可用于治疗非STEMI心梗（IIa类推荐，C级证据），STEMI且右壁或下壁心梗（IIa类推荐，C级证据）的患者，以及近期STEMI相关的左前臂心肌梗塞的患者。（IIb类推荐，C级证据）

 2、心包炎

✔ 重症缺血性卒中可能合并严重残疾及急性心包炎，可予静脉阿替普酶治疗（IIb类推荐，C级证据），且需要心内科急会诊。

✔ 对于轻中症缺血性卒中，可能遗留轻度残疾，合并急性心包炎，静脉溶栓治疗的获益并不明确。（IIb类推荐，C级证据）

  3、感染性心内膜炎

✔ 急性缺血性卒中的患者若伴有感染性心内膜炎，则不建议静脉溶栓治疗，可能增加颅内出血风险。（III类推荐，C级证据）

  4、左心血栓

✔ 急性重症缺血性卒中若可能出现严重残疾且已知左心室或做心房血栓，可予静脉阿替普酶治疗。（IIb类推荐，C级证据）

✔ 中度卒中患者可能遗留轻度残疾，若已知左心室或做心房血栓，予以静脉阿替普酶治疗的净获益不确定。（IIb类推荐，C级证据）

>>>3个月内缺血性卒中史

✔ 急性卒中患者若近期<3个月曾有缺血性卒中史，再予以静脉阿替普酶治疗可能是有害的。（III类推荐，B级证据）

✔ 症状性出血风险可能增加，且可能与死亡率致残率相关，但目前缺乏循证报道。（III类推荐，B级证据）

✔ 对于符合溶栓适合症的患者，需要权衡其潜在风险以及患者溶栓治疗可能的获益，再行决定。（I类推荐，C级证据）

>>>21天内内脏活动性出血或消化道/泌尿道出血史

✔ 据目前文献报道静脉阿替普酶治疗在既往消化道/泌尿道出血的患者中相对安全，因此可考虑。（IIb类推荐，C级证据）

✔ 患者若存在消化道肿瘤或近期21天内的出血事件，则考虑出血风险较高，静脉阿替普酶治疗可能有害。（III类推荐，C级证据）

>>>7天内非可压迫部位血管穿刺史

✔ 基于专家共识，7天内非可压迫部位血管穿刺史是静脉阿替普酶治疗的禁忌症。

✔ 急性缺血性卒中患者若7天内非可压迫部位血管穿刺史，予以静脉阿替普酶的安全性及有效性尚不确定。（IIb类推荐，C级证据）

>>>为控制高血压、高血压危象，复测血压或需要紧急降压

✔ 静脉阿替普酶适用于降压药物将血压控制的患者（低于185/110mmHg），临床医师需在开始静脉溶栓前平稳控制血压。（I类推荐，B级证据）

✔ 若予以药物降压，临床医师需要在静脉阿替普酶治疗前将血压降低至180/105mmHg，且在静脉阿替普酶治疗24小时内维持在这一水平。（I类推荐，B级证据）

>>>颅内出血史

✔ 在脑微出血的患者中，静脉阿替普酶并不增加症状性颅内出血的风险，因此静脉阿替普酶治疗适用于此类患者。（IIa类推荐，B级证据）

✔ 对于既往脑出血的患者来说，静脉阿替普酶治疗可能是有害的。（III类推荐，C级证据）

>>>未破裂颅内动脉瘤

✔ 急性缺血卒中的患者，伴有小或中度（<10mm）未破裂动脉瘤，仍可进行静脉阿替普酶治疗。（IIa类推荐，C级证据）

✔ 静脉阿替普酶的风险及有效性在巨大未破裂或不稳定颅内动脉肿瘤患者中的依据目前尚不确定。（IIb类推荐，C级证据）

>>>颅内血管畸形

✔ 急性缺血性卒中患者若伴发未破裂或未治疗颅内血管畸形，则静脉阿替普酶治疗的安全性及风险尚不明确。（IIb类推荐，C级证据）

✔ 由于此类患者出血风险增加，静脉阿替普酶治疗可适用于重症神经功能缺损的患者。溶栓治疗可能缓解高风险死亡率及致残率，但带来高出血风险。（IIb类推荐，C级证据）

>>>颅内肿瘤

✔ 急性缺血性脑埂塞的患者若伴颅内外肿瘤，可推荐静脉溶栓治疗。（IIa类推荐，C级证据）

✔ 静脉阿替普酶治疗缺血性卒中患者若伴有颅内肿瘤可能是有风险的。（III类推荐，C级证据）

✔ 颅内转移瘤的症状性颅内出血风险显著增加，在肾细胞瘤最多见、胆管癌和黑色素瘤中少见。最终，组织学、部位、肿瘤基线出血风险均应纳入考量。

>>>合并其他危害疾病

✔ 肾病终末期予以血液透析的患者，若aPTT正常，仍推荐静脉阿替普酶治疗（I类推荐，C级证据）。但若aPTT升高，则出血风险增加。

✔ 患者既往有认知障碍仍可从静脉阿替普酶治疗获益（IIb类推荐，B级证据）需个体化考虑寿命、病前功能后判断阿替普酶治疗能带来的临床获益。

✔ 阿替普酶在恶性肿瘤患者中的安全性及有效性尚不明确（IIb类推荐，C级证据）。患者若预期寿命超过6个月则仍能从静脉阿替普酶中获益，但需注意凝血障碍，近期手术史及系统性易出血体质等禁忌症。

>>>病前残障

✔ 病前残疾并不独立增加症状性颅内出血的风险，但与神经功能改善减少，死亡率增加相关。

✔ 长期护理院或康复院治疗的患者是否进行溶栓治疗尚存在争议。

✔ 静脉阿替普酶溶栓治疗适用于病前功能残障mRS>2分的患者，但需考虑一些相关因素（包括生活质量、社会支持、居住地、阿替普酶治疗后的护理、患者及家属的意愿以及康复目标等）。（IIb级推荐，B级证据）

>>>血糖

✔ 静脉阿替普酶适用于患者血糖>50mg/dl。（I级推荐，A级证据）

✔ 临床医生应注意低血糖或高血糖均可引起疑似急性卒中表现的症状，需在静脉溶栓前监测血糖水平。静脉阿替普酶不适用于非血管原因造成的神经功能缺损。（III级推荐，B级证据）

✔ 急性缺血性静脉阿替普酶治疗是若发现基线血糖>400mg/dl应先纠正血糖，之后若仍有神经功能缺损可予以静脉溶栓治疗。（IIb级推荐，C级证据）

>>>早期大面积脑梗死体积、大范围缺血性梗塞、基于ASPECTS评分的早期缺血改变及1/3原则

✔ 阿替普酶治疗适用已经有轻中度早期缺血改变（而非单纯低密度病灶）的患者。（I类推荐，A级证据）

✔ 目前对于重度广泛低密度的病灶是否影响阿替普酶治疗的效果仍不明确。但对于静脉阿替普酶治疗不推荐治疗在CT上已存在广泛低密度影的患者。这些患者即使采用静脉溶栓治疗预后仍不佳，广泛低密度预示不可逆的损伤。（III类推荐，A级证据）

>>>疑似SAH的治疗前评估

✔ 疑似SAH的患者需结合病史、例如急性剧烈或雷击样头痛，腰穿发现“黄变”。若头颅CT影像提示SAH，则是溶栓治疗的绝对禁忌症。

✔ 但临床上，也有急性缺血性卒中表现为雷击样头痛，头颅CT提示阴性，之后应进一步行头和颈部CTA或MRA以及头颅MRI筛查，而非立即行腰穿检查。

✔ 临床医生根据急性血管成像考虑SAH可能性以及卒中缺损的症状，权衡利弊后再行进一步阿替普酶治疗。

✔ 静脉阿替普酶治疗禁止用于临床症状及体征均提示SAH的患者。（III类推荐，C级证据）

争议问题

>>>醒后卒中/发病时间不详的卒中

✔ 静脉阿替普酶不推荐用于醒后卒中或最后正常时间超过3或4.5小时的患者。（III类推荐，B级证据）

✔ 静脉阿替普酶不推荐用于发病时间不明或发病时无人见证或最后正常时间已经超过3或4.5小时的患者。（III类推荐，B级证据）

✔ 除非临床研究，否则即使经影像学筛选的醒后卒中或发病时间不明的患者也不推荐使用阿替普酶治疗。（III类推荐，B级证据）

>>>经期或阴道出血

✔ 静脉阿替普酶治疗可用于缺血性卒中急性期，即使是在经期的妇女，只要既往无阴道出血也适用。但应该告诉患者可能由于阿替普酶治疗，月经量增加。（IIa类推荐，C级证据）

✔ 近期或活动性阴道出血的患者，应该权衡静脉阿替普酶可能获益及重度失血的风险，且需排除临床重度贫血或低血压的情况，仍可以考虑静脉阿替普酶治疗。（IIb类推荐，C级证据）

✔ 近期或活动性阴道出血且临床伴有严重贫血的患者，应请妇产科急会诊相关情况以及是否适用静脉阿替普酶。（IIa类推荐，C级证据）

✔ 患者为月经期或阴道活动性出血的患者若予阿替普酶治疗，应24小时内监测阴道出血情况。（I类推荐，C级证据）

>>>已知或疑似主动脉弓夹层、颈部血管夹层

✔ 已知或疑似主动脉弓夹层合并急性缺血性卒中的患者并不推荐予以静脉阿替普酶治疗，可能是有害的。（III类推荐，C级证据）

✔ 已知或疑似颅外颈动脉夹层合并急性缺血性卒中的患者予以静脉阿替普酶治疗在4.5h时间窗内是安全的，可考虑使用。（IIa类推荐，C级证据）

✔ 已知或疑似颅内动脉夹层合并急性缺血性卒中的患者予以静脉阿替普酶治疗的出血风险和有效性尚不明确。（IIb类推荐，C级证据）

>>>7天内腰穿

✔ 静脉阿替普酶治疗可考虑用于7天内进行过腰穿的急性缺血性卒中患者。（IIb类推荐，C级证据）

>>>癔症/疑似卒中

✔ 在疑似卒中的患者中，症状性颅内出血的风险非常低，因此，推荐不应延误治疗，之后可继续明确其他病因诊断。（IIa类推荐，B级证据）

>>>导管室/血管内治疗并发症/卒中综合征

✔ 静脉阿替普酶治疗可用于心源性卒中或脑血管造影的过程中，可根据常规适应症判断。（IIa类推荐，A级证据）

>>>无自制力患者的知情同意

✔ 在急诊室，若患者无自制力，且无法获得即可法律授权的知情同意，可先对符合适应症的患者行静脉阿替普酶治疗。（I类推荐，C级证据）

✔ 书面告知静脉阿替普酶治疗的风险及获益，可有助于决策及获得知情同意。（IIa类推荐，B级证据）

>>>抗血小板药物的使用

✔ 静脉阿替普酶治疗后24小时内不推荐阿司匹林（或其他抗血小板药物治疗）。（III类推荐，C级证据）

✔ 除非临床研究，否则不推荐溶栓治疗后再使用IIb/IIIa抗血小板药物。（III类推荐，B级证据）

✔ 病前单抗的卒中患者可使用静脉阿替普酶治疗，基于阿替普酶治疗可能获益大于轻度增加症状性出血风险。（I类推荐，A级证据）

✔ 病前双抗（如阿司匹林联合氯吡格雷）的患者可使用静脉阿替普酶治疗，基于阿替普酶治疗可能的获益大于症状性出血风险增加的风险。（I类推荐，B级证据）

今后研究热点领域

✔ 阿替普酶治疗轻型卒中

✔ 多模式脑血管影响筛查既往不符合阿替普酶治疗指征的患者

✔ 国际共识/指南认同的阿替普酶的适应症/禁忌症

✔ 阿替普酶治疗已经抗凝治疗的患者

✔ 阿替普酶治疗围手术期及院内操作的患者

✔ 阿替普酶治疗急性缺血性卒中且近期有卒中史的患者

✔ 阿替普酶治疗病前残障且痴呆的急性缺血性卒中患者

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