[ASCO2016]全体大会：Daratumumab方案可减缓骨髓瘤进展

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在芝加哥当地时间6月5日下午的ASCO大会上，Antonio Palumbo博士带来了关于daratumumab联合硼替佐米+地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的重要研究（摘要LBA4）。医脉通对此进行了报道。

全体大会现场

一项重要的3期试验初步分析结果表明，daratumumab增加至标准二药联合方案（硼替佐米和地塞米松）中，可明显改善复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的预后。该daratumumab联合方案降低了70%的癌症进展风险，使部分响应率和完全响应率升高近2倍（分别从29%升至59%，9%升至19%）。

研究作者Antonio Palumbo博士说“很长一段时间我们都认为CD-38是MM的主要治疗靶点，但是这些结果是该病史无前例的。目前很明显的是，我们正将daratumumab三药联合方案作为该病的标准方案。”

ASCO观点：

“在这里，我们已经明确了选择常见靶点的治疗策略治疗MM患者的结果。这个新治疗策略看似能迅速控制癌症生长。该研究证实了之前的较小型研究中daratumumab的有效性。 ”

——ASCO专家Julie M. Vose, MD, MBA, FASCO

研究

该项试验是首个评估daratumumab的随机临床试验，纳入了将近500名复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。试验中，患者接受了8疗程的Rvd或Vd，随后Rvd组患者接受了daratumumab维持治疗。Palumbo博士说“Daratumumab起效较快，很多患者的肿块在1个月内缩小。肿瘤的缩小以及生长速度的减慢，使患者疼痛减轻，生活质量也有所改善。”

另外，Palumbo博士发现，daratumumab并没有加重标准方案的不良反应。Rvd组的血液毒性、感染及外周神经病变发生率略微升高。

下一步

后续需更长期的随访来明确daratumumab对患者生存预后的影响。目前正在进行daratumumab联合其它标准方案治疗复发性MM的临床试验。其它临床试验正在探讨daratumumab为基方案治疗新诊断MM患者的疗效。

Daratumumab

Daratumumab是一种可直接杀死骨髓瘤细胞的药物，也能够刺激免疫系统对抗肿瘤。该药物的直接效应能够加速肿瘤收缩，同时免疫效应维持了患者对治疗的持续响应。基于非随机性2期试验结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2015年11月加速了daratumumab的审批。

Daratumumab活性机制

多发性骨髓瘤

骨髓瘤是恶性浆细胞病中最常见的一种类型。异常浆细胞能够挤占或抑制骨髓中其他它细胞的生长。这种抑制性可能会导致贫血、大出血以及抗感染能力减退。

多发性骨髓瘤（MM）是一种不常见的癌症。在美国，今年大约30300人将被诊断为MM。2012年，全世界约114250人被确诊为MM。

摘要

Daratumumab （D）是首个被批准用于治疗MM单克隆抗体，靶向CD38的IgG1κ。可使RRMM患者产生更深更持久的响应，并且安全性也可接受。我们报道了该项首次评估D的对照研究的预先设定期中分析结果。

【方法】

按照1：1，将先前接受过≥1种治疗的患者随机分配至8疗程的硼替佐米（V）/地塞米松（d）（第1、4、8和11天：V 1.3 mg/m² sc；第1、2、4、5、8、9、11和12天：d 20 mg po）± D（第1-3疗程和4-8疗程的第1天：16 mg/kg iv qw，随后q4w直至疾病进展）。主要终点是PFS。

试验设计

【结果】

498名患者（DVd，251；Vd，247）被随机化。基线人口统计学和疾病特征进行了平衡。患者先前接受过的治疗中位数为2（范围：1-10）.66%的患者先前接受过V；76%的患者接受过IMiD；48%的患者接受过PI和IMiD；33%的患者IMiD难治；32%的患者对最近的治疗难治。

PFS

中位随访7.4个月，D明显改善了中位PFS和TTP（进展风险下降61%），如下表。D明显增加了ORR（83% vs 63%，P < 0.0001），≥VGPR率和≥CR升高至2倍，分别为59% vs 29%， P < 0.0001和19% vs 9%，P= 0.0012。DVd组和Vd组的中位响应持续时间分别为未达 vs 7.9个月。

最常见的3/4级不良反应率

最常见（>25%）的不良反应（AEs；DVd/Vd）包括血小板减少症（59% / 44%）、外周感觉神经病变（38% / 47%）、腹泻（22% / 32%）和贫血（26% / 31%）。最常见的3/4级AEs（>10%）为血小板减少症（33% / 45%）、贫血（16% / 14%）和嗜中性白血球减少症（13% / 4%）。两组分别有7%/9%的患者因TEAE中止试验。大多数D相关输液反应（45%的患者）发生在首次输液阶段；大多数为1/2级 （3/4级，9%/0%）。

【结论】

与硼替佐米+地塞米松（Vd）单独治疗相比，dexamethasone联合硼替佐米+地塞米松明显（DVd）提高了复发/难治性MM患者的PFS、TTP和ORR。DVd加倍了VGPR率和sCR/CR率 vs Vd单独治疗。该三药联合方案的安全性与已知的dexamethasone和Vd方案一致。因此，应考虑将dexamethasone增加至Vd方案中的三药联合方案作为复发/难治MM患者的新标准治疗选择。

Abstract LBA4: Phase III randomized controlled study of daratumumab, bortezomib, and dexamethasone (DVd) versus bortezomib and dexamethasone (Vd) in patients (pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): CASTOR study.

Background: Daratumumab (D), a human anti-CD38 IgGκ mAb, induces deep and durable responses with a favorable safety profile in RRMM pts. We report a pre-specified interim analysis of the first randomized controlled study of D (CASTOR; NCT02136134).

Methods: Pts with ≥1 prior line of therapy were randomized (1:1) to 8 cycles (q3w) of bortezomib (V)/dexamethasone (d) (V: 1.3 mg/m2sc on Days 1, 4, 8, 11; d: 20 mg po on Days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12) ± D (16 mg/kg iv qw in Cycles 1-3, Day 1 of Cycles 4-8, then q4w until progression). Primary endpoint was PFS.

Results: 498 pts (DVd, 251; Vd, 247) were randomized. Baseline demographics and disease characteristics were well balanced. Pts received a median of 2 prior lines of therapy (range 1-10). 66% received prior V; 76% received prior IMiD; 48% received prior PI and IMiD; 33% were IMiD-refractory; 32% were refractory to last line of prior therapy. With median follow-up of 7.4 months, D significantly improved median PFS (61% reduction in risk of progression) and TTP for DVd vs Vd (Table). 

D significantly increased ORR (83% vs 63%, P <0.0001), and doubled rates of ≥VGPR (59% vs 29%, P <0.0001), and ≥CR (19% vs 9%, P= 0.0012) for DVd vs Vd, respectively; median duration of response was NR vs 7.9 months, respectively. Most common (>25%) AEs (DVd/Vd) were thrombocytopenia (59%/44%), peripheral sensory neuropathy (47%/ 38%), diarrhea (32%/22%) and anemia (26%/31%). Most common grade 3/4 AEs (>10%) were thrombocytopenia (45%/33%), anemia (14%/16%), neutropenia (13%/4%). 7%/9% of pts discontinued due to a TEAE. D-associated infusion-related reactions (45% of pts) mostly occurred during the first infusion; most were grade 1/2 (grade 3/4, 9%/0%). 

Conclusions: D significantly improved PFS, TTP, and ORR in combination with Vd vs Vd alone. DVd doubled both VGPR and sCR/CR rates vs Vd alone. Safety of DVd is consistent with the known safety profile of D and Vd. The addition of D to Vd should be considered a new standard of care for RRMM pts currently receiving Vd alone.

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