专家见解│Pembrolizumab治疗复发/难治性MM的疗效

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Jesus San Miguel           Ashraf Z. Badros

早在2015年ASH年会上，相关报道表明靶向程序性死亡受体（PD-1）的单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤（MM），前景可观。

Jesus San Miguel博士报道了关于pembrolizumab 的I 期KEYNOTE-023研究的初步结果，Ashraf Z. Badros博士报道了关于pembrolizumab 联合泊马度胺和地塞米松的II期研究结果。该两项试验都将继续进行，最终结果将令人期待。

San Miguel博士说，初始疗效结果表明，pembrolizumab治疗严重经治的复发/难治性MM患者表现出可观的活性，并且支持了该药治疗该类患者的后续研究。

潜在的抗肿瘤协同作用

San Miguel 教授说，PD-1在活化T细胞表面上调，其配体（PD-L1和PD-L2）在抗原递呈细胞和肿瘤细胞表面表达。二者结合后，由PD-1传递负性调控信号诱导肿瘤抗原特异性T 细胞的凋亡和免疫无能，促使肿瘤的免疫逃逸。

Pembrolizumab是一种新型人源化单抗，通过作用于PD - 1提升人体免疫力，已被批准用于治疗晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌，并且在多种癌症中表现出很强的抗肿瘤活性。

据San Miguel博士所说，抗PD-1抗体与免疫调节药物联合应用可能会存在抗肿瘤协同作用。鉴于这一可能性，研究人员评估了这两类药物的联合治疗，试图增强免疫系统控制肿瘤细胞的能力。

KEYNOTE-023研究细节

该研究纳入50例经2种以上治疗后疾病进展的复发/难治性MM患者。该研究分为3个阶段：剂量测定阶段，剂量确认阶段和剂量扩大阶段。

‍‍San Miguel博士强调了这些患者的难治性：70%的患者至少接受过3种治疗；95%以上的患者接受过来那度胺和硼替佐米治疗，25%的患者接受过卡非佐米和泊马度胺治疗；80%的患者接受过自体干细胞，移植；80%的患者对最近一次治疗难治。对所有患者进行了安全性评估，并且在剂量测定阶段和剂量确认阶段对17例患者进行了疗效评估。

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剂量测定阶段明确了pembrolizumab的最大耐受剂量为200 mg静脉滴注，每2周1次，并联合25 mg的来那度胺和40 mg低剂量的地塞米松。

高响应率

San Miguel教授说，pembrolizumab添加至确定的骨髓瘤治疗方案中（来那度胺+地塞米松），17例可评估的患者的响应率为76%，并且未产生过分的毒性反应，9例来那度胺难治患者中有5例达到了部分响应或更佳响应（56%），额外的3例患者病情稳定。

整体的疾病控制率（响应或病情稳定至少持续12周）为88%；所有患者中的6%以及来那度胺难治患者中的11%发生了疾病进展。

中位响应持续时间为9.7个月，中位至首次响应的时间为1.2个月；其中11%的患者响应度随时间不断加深。几乎所有患者（94%）的M蛋白或轻链水平下降，17例患者中有13例至少下降了50%。

毒性

中位响应持续时间为9.7个月，中位至首次相应的时间为1.2个月；其中11%的患者响应度随时间不断加深。几乎所有患者（94%）的M蛋白或轻链水平下降，17例患者中有13例至少下降了50%。

该联合耐受性好，不良反应情况与所报道的pembrolizumab治疗实体瘤的结果一致。72%的患者发生了任何级别的不良反应。最常见的≥ 3级药物相关事件包括中性粒细胞减少（22%）、血小板减少（8%）和贫血（8%）。药物副作用与批准的某些药物适应症发生的副作用一致。

San Miguel教授说，研究中未观察到预期之外的毒性，虽然某些患者发生了甲减和甲亢等不良事件，但未检测到肺炎和结肠炎。在该研究中，安全性看似非常好，但由于药物暴露受限，该方案的副作用评估可能并不完善。目前，该研究正在进行。另外，虽然这些研究数据令人鼓舞，但仍然只是初步分析结果，并且该联合方案不适用于临床试验之外。

Pembrolizumab联合泊马度胺和地塞米松

一项2期研究探讨了Pembrolizumab联合泊马度胺和地塞米松治疗33例经至少2种治疗后复发/难治的MM患者的安全性及有效性。所有患者均存在异常的细胞遗传学特征，包括42%的患者存在高危遗传学特征；82%的患者对蛋白酶体抑制剂难治，89%对来那度胺难治，70%对这两种药物均难治。

患者接受了pembrolizumab 200 mg，泊马度胺4 mg以及地塞米松40 mg治疗。24个月后，发生响应的患者继续接受泊马度胺/地塞米松单药治疗直至疾病进展。

对所有患者的安全性进行评估，27例患者可评估其响应情况。中位治疗疗程数为6，中位随访时间为7.4个月。Badros博士说，该方案表现出可观的抗骨髓瘤活性，其相关副作用可预测并且可控。

所有患者的客观响应率为60%，双重难治的患者为55%，高危遗传学特征的患者为50%。只有10%的患者发生了疾病进展，23例患者的M蛋白或轻链水平下降。Badros博士说，虽然还不能对无进展生存率和总生存率进行评估，但目前的研究结果相当地令人振奋。6个月时，超过75%的患者未发生疾病进展，大约90%的患者仍存活。

目前，研究人员正致力于研究将PD-L1骨髓活检评估标准化的方法，并且探索一种可明确固定和脱钙对表达水平的影响的方法。

医脉通编译自：Pembrolizumab Looks Promising in Multiple Myeloma.asco post.2016