专家访谈|杨文英教授谈DPP-4抑制剂的安全性

近日，医脉通就DPP-4抑制剂在糖尿病">2型糖尿病治疗中的安全性问题采访了中日友好医院大内科教研室主任杨文英教授。

2016年4月25日上午10:30-11:30,

地点：北京市中日友好医院

杨文英教授：中日友好医院内分泌代谢病中心主任，大内科教研室主任

以下内容根据采访整理。

医脉通：DPP-4抑制剂是目前处方量较大的一类降糖药，但目前在中国仍然是二甲双胍应用更多。此次采访首先请杨教授介绍一下DPP-4抑制剂作用机制、自身优势及中国患者是否适合此类药物——比如，服用二甲双胍患者是否可以联合DPP-4抑制剂等问题。

杨教授：近20年来，人们发现人体内肠促胰素主要成分为GLP-1，GLP-1可促进胰岛β细胞分泌胰岛素并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖。除此之外，GLP-1还具改善体重等的作用。另外，2型糖尿患者肠促胰素分泌能力（以GLP-1为主）通常偏低。正常情况下，GLP-1分泌到血液中很快会被相应酶分解，因此GLP-1在血液中的半衰期只有两三分钟。而如果将分解GLP-1的酶抑制，则可有效延长GLP-1发挥生理作用的时间。而DPP-4抑制剂便是抑制GLP-1分解酶作用的一类药物。

二甲双胍可以促进2型糖尿病患者GLP-1的分泌。如果2型糖尿病患者GLP-1的分泌量偏低，DPP-4抑制剂和二甲双胍联用可从药物机制上互补，既可以抑制GLP-1分解酶的作用，又可促进GLP-1的分泌，从而延长GLP-1作用时间，达到有效降低血糖的目的。

当前，DPP-4抑制剂在中国没有被广泛的应用可能与医保等有关，因为大部分患者更偏向于选择医保药物。目前，此类药物在亚洲应用不及欧美国家普遍并非由于该类药物不适合亚洲人群，有些研究甚至发现，亚洲人应用此类药物效果甚至优于白种人。 

目前二甲双胍仍为一线唯一推荐药物与二甲双胍减重效果及促进脂质代谢作用密切相关。其次，长期应用二甲双胍对肥胖患者血小板的保护作用也得到了肯定。因此，二甲双胍在2型糖尿病患者疾病治疗中仍然占有基石地位。但近年来DPP-4抑制剂在欧美国家的应用呈明显上升趋势，主要与以下几个方面有关：一是欧美国家已将此类药物列入保险目录有关；另二是指南的影响，一些指南将DPP-4抑制剂甚至列为2型糖尿病一线治疗药物，一些指南则推荐DPP-4抑制剂作为与二甲双胍联合用药的主要药物之一。另外，近几年此类药物的大型心血管安全研究（包括SAVOR研究、EXAMINE研究及现在的TECOS研究）显示DPP-4抑制剂与其他口服降糖药相比，在降糖同时不会增加心血管疾病风险。

医脉通：刚才您提到DPP-4抑制剂不会增加心血管疾病风险，请您谈一下DPP-4抑制剂心血管效应的作用机制？

杨教授：一种新的降糖药上市后，理论上来讲能降低血糖就能减少并发症。微血管并发症减少的直接证据相对容易获得，而长期降糖是否可减少大血管并发症的证据一般较难获得。因为，大血管并发症发生的时间往往是一个漫长过程。例如，降糖药物对微血管的影响证据4、5年可获得，则大血管的影响证据可能需要十年乃至更长时间才能获得。另外，相关研究数据通常来自老年2型糖尿病患者，可是老年人大血管病变往往已经形成甚至是比较严重并且患者同时服用他汀、阿司匹林等心血管保护药物，于是证据的获得相对困难。

目前存在一个问题是，一种新的降糖药上市后达到降糖目的人们就会认为可以预防并发症，微血管并发症的确可以预防，但长期应用是否可以降低大血管并发症呢?若是一种降糖药与安慰剂相比降糖效果相似，我们就要进一步确定药物的安全性。因为，个别降糖药降糖效果较好但并不会降低心血管风险，甚至增加心血管风险。这就要求一种新的降糖药在降糖的同时还能保证心血管安全性。目前所有DPP-4抑制剂研究样本入选条件都是患有2型糖尿病且伴有心血管疾病的老年人。因为药物只有在这类高危人群中达标才能达到上市要求。

医脉通：结合临床，您认为DPP-4抑制剂的综合疗效如何？

杨教授：DPP-4抑制剂的综合疗效评价需要从多个角度考虑。一种降糖药的评价除了降糖效果，还应考虑该药是否安全、患者是否耐受、是否可以减少超重或肥胖患者体重等。因此，综合评价一种降糖药要看降糖力度、低血糖的风险、体重影响（至少不增加体重）；当然还包括降糖过程中药物对大血管没有风险。

综合来看，可以从四方面说明DPP-4抑制剂是一个综合评价比较好的药。第一，DPP-4抑制剂单药降糖效应温和且安全；第二，低血糖事件少；第三，不增体重；第四，长期使用对心血管安全，所以伴心血管疾病的患者应用此药不用担心会出现副作用。

医脉通：您能谈下临床上有没有一些关于DPP-4抑制剂应用效果比较好的病例吗？

杨教授：目前临床上，新诊断且疾病较轻的患者应用DPP-4抑制剂相对较多。疾病偏轻的患者应用此类药物原因有以下几点：一是因为这类患者血糖不那么高，药物本身降糖效应也并非最强；二是因为疾病偏轻患者往往都是超重或肥胖患者，应用DPP-4抑制剂至少不再增体重；第三是不用担心低血糖，因为不用调药，药物本身剂量固定。

另外，DPP-4抑制剂与二甲双胍联用效果不错。通常我们一线药物选择二甲双胍，再联合一个二线药物进一步控制血糖。捷诺达就是一个不错的选择。因为捷诺达是一种复方制剂（二甲双胍和+西格列汀），性价比较高且治疗效果相对显著。临床处方中，有一些疾病较轻的患者、需要联合治疗的患者、老年人，伴有肝肾功能不全或有心血管疾病的患者、担心低血糖患者等应用此类药物都比较适合。

医脉通：目前关于糖尿病全程管理的概念提及较多，麻烦您谈一下目前糖尿病全程管理的现状。

杨教授：个人觉得糖尿病全程管理基于两个方面：一个是血糖的全程管理；另一个是整个治疗过程中多种危险因素的共同控制。单从血糖的全程管理来将，2型糖尿病患者在疾病治疗早期，生活方式加一种药物就能控制疾病；到中期，则需要药物联合治疗。疾病进一步进展则需要多种药物联用或加用胰岛素。这样一个全程管理过程中，DPP-4抑制剂可以跟任何其他药物联合。虽然DPP-4抑制剂单药治疗效果不那么强，但其综合效能和安全性比较好，到联合用药阶段，可表现出显著优势。甚至现在国外已有DPP-4抑制剂联合胰岛素的报道，结果显示可进一步加强降糖效能、稳定血糖同时还可减少胰岛素用量。所以如果从降糖的全程管理来看，DPP-4抑制剂可应用于不同组合阶段。如果从多因素的管理上讲，这类药物至少不增加体重还可联合调脂、抗凝药物等，从而控制多种危险因素。

医脉通：因为TECOS研究显示西格列汀不增加心衰住院风险，您怎样看待DPP-4抑制剂与心衰住院风险问题？

杨教授：实际从机制上来讲，DPP-4抑制剂与心衰之间没有因果关系。2型糖尿病患者并非应用DPP-4抑制剂以后就会出现心血管疾病或使心衰患者病情加重。但SAVOR研究结果显示，接受DPP-4抑制剂（沙格列汀）组参与者与对照组参与者相比心衰住院风险增加（3.5% vs. 2.8%）。虽然两组仅有0.7%的差异，但考虑到人群数量一大就会有统计学差异。因此有必要亚组分析进一步探究。以后有关这类药的研究也都涉及心衰风险分析。

TECOS试验旨在研究西格列汀是否对2型糖尿病伴有心血管疾病的极高危人群存在影响心血管不安全因素，其结果与安慰剂组相比为非劣效性。人们开始考虑SAVOR研究（沙格列汀）心衰风险增加是偶发还是西格列汀不增加心衰风险的问题。进一步的研究证实，DPP-4抑制剂并不增加2型糖尿病患者心衰风险及心衰死亡风险。

医脉通：那对于合并心衰的2型糖尿病患者而言，是否可以放心应用DPP-4抑制剂？

杨教授：可以这样理解。因为TECOS研究入组人群均是伴有严重心血管疾病的患者，包括做过搭桥手术、支架手术及发生过卒中的患者。另外，约有18%-19%的参与者甚至合并心衰。最终研究结果显示参与者心血管风险不增加。因此，伴有心血管疾病甚至心衰的2型糖尿病患者可放心应用西格列汀。

医脉通：目前来讲，您觉得在DPP-4抑制剂合剂是否相对于单药更主流一些？

杨教授：是否应用合剂或是否联合用药应依据患者疾病情况。如果按照美国标准，新诊断的糖尿病患者若血糖低于6.5，单药治疗即可。若患者血糖超过7.5达到8，推荐联合药物治疗。所以联合与否取决于患者血糖水平。不过，一般而言对于血糖在8以上的患者直接开始联合治疗较好，而对于血糖在8以下的患者建议单药治疗即可。

医脉通：众所周知，心血管疾病是糖尿病患者的“头号杀手”，糖尿病与心血管疾病有着密不可分的关系。在有效应对心脑血管疾病方面，请您谈一下糖尿病患者在生活方式上应着重注意什么？ 

杨教授：糖尿病患者相对于非糖尿病患者心血管风险因素更多。以前糖尿病人群与非糖尿病人群的对比研究发现，糖尿病患者心血管疾病风险比非糖尿病患者高2-4倍。这说明糖尿病患者为心血管疾病的高危人群。因为糖尿病除了高血糖外还可导致凝血障碍、血脂异常，患者容易变胖、易患高血压等。所以在心血管疾病生活方式预防上，糖尿病患者相对于非糖尿病患者应更加严格。这其中包括合理的饮食、适度运动及戒烟等。因此，我认为糖尿病患者相较于一般人群在预防心血管疾病生活方式管理上应更加严格、更加全面。

医脉通：您怎样看待DPP-4的应用前景以及对相关的指南的修订有什么影响呢？

杨教授：我觉得DPP-4抑制剂有着良好的应用前景。上面我也提到了这类药物的多种优点。DPP-4抑制剂降糖效果温和、全面且安全，尤其对一些老年患者。老年患者降糖过程还容易发生低血糖，而DPP-4抑制剂在这方面降糖效果温和，不易导致低血糖。这类药物等纳入医保，将会得到更多患者的认可。

指南修订是需要证据支持的。目前在我国DPP-4抑制剂完成了第一步的注册研究，但是注册研究不能指导指南的修订，只有注册进入四期研究，才会影响指南修订。某些研究在探究药物起始效应、联合治疗及三药治疗等也可给指南制定提供一定证据。

由于缺乏相应的研究证据，因此有时我国在制定指南时会效仿IDF指南。但IDF指南已经把DPP-4抑制剂作为一线治疗药物。因此，我个人认为一种药物能否被医生和患者接受，不应过于看重指南。指南只是一个纲领，并起到规范作用，但指南不是绝对的。

医脉通：是否可以这样理解，若不考虑价格因素，单从效果上来讲，还是建议合适的患者应用DPP-4抑制剂？

杨教授：是的，如果不考虑公费自费问题，如果患者病情适合，可以给患者应用或联合应用此类药物。

医脉通：现在在中国糖尿患者是否呈现年轻化趋势呢？

杨教授：是的。调查当中我们就发现，糖尿病患者现在的发病年龄至少提前十年，中年人群发病率还是挺高的。

医脉通：糖尿病呈现年轻化趋势是否与饮食关系最大？

杨教授：也不能说跟饮食关系最大，可能与中国人种更易感有关。例如，有些患者并非胖到一定程度才患病。

医脉通：杨教授，刚才您说到四五十岁患者最多，那对这类人群而言问题出在哪里了呢？您对这一部分患者有什么建议吗？

杨教授：首先必须明确的是，无论糖尿病还是血压、血脂异常开始都没有明显症状。一般若干年以后对靶器官的损害才慢慢显现出来。在相应症状出现之前可能不会引起注意。对于以上这部分人群即使开始知道患有糖尿病由于无明显症状且患者担心药物副作用等，很容易忽视疾病的管理，如不严格控制饮食、不坚持用药等。最后以终点事件首发而发现疾病的人非常多。目前我们加大了对高危人群疾病宣传工作，从效果上看城市尚可，农村却不尽人意。另外，平时不注意饮食，参与过多饭局等都会对疾病产生影响。因此，这些患者应全面的看待疾病风险，加强疾病的自我管理。