一文读懂反常栓塞：病因、诊断与治疗

导读：反常栓塞通常被归类为隐源性卒中，实际上其发生率并不低。本文根据首都医科大学附属北京天坛医院董可辉教授的讲座整理，对反常栓塞进行了详细的讲解。

反常栓塞简介

反常栓塞指的是静脉系统和右心房血栓进入动脉系统，从而引起缺血性卒中和心、肾及外周系统栓塞。在患者解剖结构正常的情况下，当深静脉出现血栓，只可能会出现肺栓塞，而当心脏、肺动脉及肺静脉间及主动脉弓和肺静脉间存在异常通道时，静脉血栓可以到达脑部。其中，最为常见的病例特点是卵圆孔未闭（PFO）。

反常栓塞的诊断标准如下：

◇无左心、动脉源的全身性和脑栓塞

◇心脏存在右向左分流和/或其它异常通道

◇有持续性肺动脉高压或短暂性右心系统压力升高（右房压力高于左房）

◇有深静脉血栓形成和/或肺动脉栓塞

文献报道称，反常栓子的主要来源是深静脉，深静脉血栓通常位于髂静脉或下肢深静脉，但由于检查手段受限，也可能检测不出栓子来源。

反常栓塞根据异常通道不同，大致可分为心内分流和心外分流两类。心内分流最为常见的便是PFO，其次为房间隔瘤（ASA）和室间隔缺损；心外分流可有肺动静脉畸形、肺动静脉瘘或主动脉弓-肺静脉瘘。此外，患者常常存在凝血功能异常。

成人PFO的发生率多达15%～25%，尸检中发现25%～34%的成人存在永久的裂缝样缺损，即PFO。而孤立的ASA发生率约为2%～3%。因此，当临床患者同时存在PFO和脑栓塞时，由于PFO发生率不低，医生应当对PFO是“始作俑者”还是“旁观者”进行鉴别。

在成人PFO患者中，只有10%～40%的患者可能出现栓塞，对于此类患者而言，即使给予抗凝治疗，仍有3%～10%的患者发生脑栓塞。此外，存在PFO的患者偏头痛发生率也较高（约30%～40%），有先兆偏头痛发生率要高出48%～70%，对于考虑PFO相关脑栓塞的患者，应当询问其偏头痛相关病史。

PFO与卒中

PFO与卒中关系的相关研究

PFO不是卒中事件发生的独立危险因素。按照以往的定义，隐源性卒中的比例占缺血性脑卒中的30%～40%，而占青年卒中患者的50%。PFO与隐源性卒中的关系存在于任何年龄阶段，但是在青年卒中患者中，这种关系可能更为密切。

对于隐源性卒中的患者PFO发生率与正常人有何区别，一项病例对照研究显示，如果患者的诊断为隐源性卒中，其PFO的患病率与正常人群患病率比例为40%：10%（P<0.001）。另外基于超声心动图的研究显示，隐源性卒中患者PFO患病率为47%～56%，对照组仅为4%～18%。

PFO与卒中的关系一直存在争议，有研究认为，PFO是卒中的病因，有研究则认为PFO仅仅是诱发因素或伴随因素。

Handke研究结果显示，PFO在隐源性卒中组中的发生率明显高于病因明确的卒中患者组，另外PFO合并ASA的比例在隐源性卒中组也明显更高。

法国PFO-ASA研究纳入了581例青中年隐源性卒中患者，并且无传统卒中危险因素，其中有45%患者存在PFO。研究结果显示，无心脏病变患者4年内复发率仅为4.2%，单独存在PFO的患者复发率为2.3%，仅存在ASA患者无一例复发，PFO合并ASA患者复发率则为15.2%。由此可见，当PFO与ASA同时存在时，卒中风险显著提高。

PICSS研究是一项前瞻性随机对照研究，比较了伴有PFO的隐源性卒中患者选用阿司匹林和华法林治疗的疗效差异，主要终点是卒中复发率。结果显示，PFO的存在并不明显增加卒中复发和死亡风险，这一结果显示PFO相关卒中复发风险较低；此外阿司匹林治疗有效，华法林与阿司匹林相比无明显获益。

一项荟萃分析显示，PFO合并ASA会增加反常栓塞的发生率，机制可能是由于原位血栓形成易引发房性心律失常和左房功能紊乱，两者同时存在与卒中的发生比单独存在关系更为密切。

此外，有些文献提到，PFO合并其他解剖畸形可能会增加缺血性卒中的发生及复发的风险，包括房间隔瘤、欧式瓣（引流血液从下腔静脉的房间隔卵圆窝的参与瓣膜）和Chiari网（右心房内下腔静脉瓣和冠状静脉窦瓣退化形成的网状或条索状的残存结构）。

PFO的大小与卒中的关系

临床上，我们通常认为PFO大小与栓塞概率呈正相关，但相关研究显示，二者之间没有明确因果关系。判断PFO的大小通常由两种方法——定量方法和非定量方法。非定量方法通常使用TCD发泡试验进行评估，如果出现的微泡小于10个，通常认为是小型缺损，10～30个微泡（沐浴效果）为中等程度，大于30个微泡（雨帘效果）。定量方法则使用经食道超声评估，以缺损直径小于2mm、2mm～4mm之间及大于4mm作为评定标准，将缺损大小分为小、中、大三级。通常缺损大小为中或大型缺损时对患者进行手术干预。

PFO的面积与卒中的关系尚未有明确定论。有些研究认为，栓塞事件的发生率与PFO分流量有关，PFO≥2mm的患者反常栓塞发生率高于PFO＜2mm的患者。而一项西班牙的前瞻性多中心研究显示，41%的患者存在较大程度的右向左分流，而卒中复发率仅有5.8%，患者出现栓塞事件与ASA相关，而与分流的程度无关。

心房压力与反常栓塞

患者可能在用力时或屏气时容易出现反常栓塞，因此在询问病史时，应当增加心房压力的因素多加注意。

凝血功能障碍与反常栓塞

血液高凝状态易导致静脉血栓形成，是反常栓塞发生的一个重要条件。临床上常见的异常包括凝血酶原基因G20210A和凝血因子V Leiden基因突变，同时与同龄对照组相比，G20210A突变更易出现青年卒中，使得卒中发生风险增加4倍，因此如果患者存在遗传相关的凝血功能异常，应当首选抗凝药而非抗血小板药。此外，近期手术、创伤和口服避孕药也与血液高凝状态相关，可能会促进反常栓塞的发生。

小结

➤PFO不是卒中的独立危险因素

➤PFO+ASA使发生卒中的风险高出4倍

➤PFO面积大可能与卒中有一定关系

➤血液高凝状态易导致静脉血栓的形成，增加反常栓塞风险

PFO的诊断

辅助诊断方法

如果患者临床影像学检查提示栓塞，则影像学可能表现为流域性梗死、皮层下大灰质核团梗死、灰白质交界区多发卫星病灶、分水岭梗死。其中，MRI检查Flair序列显示存在灰白质交界区卫星病灶时，提示患者的机制和栓塞相关；分水岭区域是压力最低的地方，一旦栓子脱落至此，则清除非常困难，因此分水岭梗死提示患者存在栓塞，并且可能存在颅内或颅外动脉重度狭窄。

对于栓塞患者，检查应当覆盖四个层面：心脏相关检查、主动脉弓相关检查、颅外动脉及颅内动脉筛查。如果患者CT或MRI提示本次卒中机制为栓塞，则在推测患者为心源性或血管源性时，通常使用STAF评分进行评价（见下表）。

表1  STAF评分量表

当患者STAF评分≥5分时，则其心源性栓塞的比例高达89%～90%。

对于这种患者，常规对其进行TCD检查。除了对血管本身的检查之外，还应该进行微栓子监测及发泡试验。微栓子监测可提示患者是否存在微栓子脱落，发泡试验则是用来观察患者循环是否存在短路。

PFO诊断方法比较

在PFO的诊断中，经常使用的是TCD发泡试验和经食道超声心动图（TEE）。加拿大的一项研究纳入了340例发泡试验阳性患者，这些患者中，280例同时做了TEE，43例患者（15.4%）TEE没有发现异常，提示对于PFO的诊断TCD发泡试验优于TEE。对于诊断左房附壁血栓、左房粘液瘤、室壁瘤和瓣膜病患者，仍然需要TEE检查。需要进行PFO诊断时，TEE和TCD检查可以相互补充。

PFO诊断方法的选择

由于经胸超声心动图（TEE）阳性率较低，诊断PFO的金标准是注射超声对比剂的TEE，诊断标准为在右心房显影后的3个心动周期内，在左心房内看到对比剂所产生的微气泡≥5个。

此外，经颅多普勒超声（TCD）对于PFO诊断的敏感性也很好，TCD根据栓子信号可对PFO程度进行评价：1～10Mb为轻度，＞10Mb为中度；＞30Mb并表现为“幕帘效应”为重度。

TEE与TCD各自具有优缺点。采用TEE和TCD共同检测PFO，将两项检查结合起来，能够更加准确地筛查并且诊断PFO右向左分流的程度。

RoPE量表

如果患者临床出现栓塞，同时存在PFO，判定患者的PFO是否和栓塞有关时，可以使用RoPE（Risk of Paradoxical Embolism）量表（见下表）。

表2  RoPE量表

表格分为两部分，其中年龄因素占了很大一部分，患者越年轻，则得分越高。如果患者的总评分在0～3分之间，PFO相关卒中的概率接近于0；6分时概率约62%；9～10分时概率约88%。另外，患者评分在0～3分时，两年内复发风险高达20%；而患者评分在9～10分时，两年内复发风险仅为2%。即PFO相关卒中复发风险很低。

反常栓塞诊断步骤

➤特定病史：患者出现缺血性卒中症状之前或期间，是否进行了类似Valsalva动作，如排便、背负重物等；

➤TCD发泡实验，确认心脏存在右向左分流；

➤TEE检查：是否存在PFO/房间隔缺损/ASA；

➤一旦确诊存在PFO，一周内行超声检查除外下肢深静脉血栓；

➤血液检查排除凝血功能障碍，特别需排除凝血酶原基因G20210A和凝血因子V Leiden基因突变；

➤临床强烈怀疑反常栓塞，经查无房室间交通及深静脉血栓，而临床有肺栓塞证据的情况下，建议行CTPA检查，以排除肺动静脉短路。

反常栓塞的治疗

反常栓塞的治疗包括内科治疗、PFO封堵术治疗及外科治疗，其中外科治疗已很少见，在此仅对前两者进行介绍。

内科治疗

内科治疗主要是长期口服抗血小板或抗凝药物治疗。

抗血小板和抗凝的选择方面，2011年美国缺血性卒中/TIA二级预防指南建议：

◇对于有PFO的缺血性卒中或TIA患者，抗血小板治疗是合理的（IIa，B）；

◇尚无充分证据能够证实，PFO患者卒中二级预防中抗凝治疗与阿司匹林疗效相同或优于阿司匹林（IIb，B）（新建议）；

◇尚无针对PFO的卒中患者进行PFO封堵术的充分证据。

2012年美国ACCP9指南推荐：

◇对于隐源性卒中伴PFO或房间隔瘤患者，推荐应用阿司匹林（50～100mg/d）进行治疗（I，A）；

◇对于隐源性卒中伴PFO或房间隔瘤患者，如果已应用阿司匹林仍有复发者，建议应用华法林治疗（目标INR2.5；范围2.0～3.0），并考虑进行封堵术，而不推荐应用阿司匹林（II，C）；

◇对于隐源性卒中伴PFO或房间隔瘤患者，如果存在深静脉血栓（DVT）证据，推荐进行3个月的华法林治疗（目标INR2.5，范围2.0～3.0）（I，B），并考虑进行封堵术，不推荐应用阿司匹林治疗（II，C）。

2014年美国缺血性卒中/TIA二级预防指南建议：

◇目前没有足够证据证实，在PFO患者卒中二级预防抗凝治疗是否优于或等效于阿司匹林（IIB，B）；

◇对于缺血性卒中或TIA合并PFO时，对于没有抗凝治疗的患者，推荐进行血小板治疗（I，B）（修改后的推荐）；

◇对于缺血性卒中或TIA，同时合并PFO和静脉来源栓塞时，推荐抗凝治疗，还需考虑卒中的特点（I，A）。当存在抗凝治疗的禁忌时，防止下肢静脉滤器是合理的（IIb，C）（新的推荐）；

◇对于缺血性脑卒中或TIA，合并PFO但无DVT时，目前的证据未能证实PFO封堵术能够获益（III，A）；

◇对于PFO合并DVT，可以考虑PFO封堵术，取决于DVT复发的风险（IIb，C）。

美国AHA/ASA及美国心脏病学基金会指南推荐治疗：

◇无症状的PFO不建议治疗；

◇偏头痛的PFO暂不建议治疗（等候随机试验结果）；

◇平卧呼吸直立低氧综合征（Platypnea-Orthodexia system）建议PFO封堵治疗；

◇原因不明的卒中患者进行二级预防；

 >>内科治疗时仍出现复发性事件或存在内科治疗禁忌症及高危解剖学特征，建议PFO封堵术治疗；

 >>有深静脉血栓形成合并PFO者，至少抗凝3个月后再考虑关闭PFO。

综上所述：

➤PFO第一次出现不明原因缺血性脑血管事件，对于大多数患者，推荐首选口服阿司匹林；

➤PFO第一次出现不明原因缺血性脑血管事件，TEE诊断伴房间隔瘤者推荐口服抗凝剂或PFO封堵；

➤PFO第一次出现不明原因缺血性脑血管事件，合并一个或多个以下的危险因素，建议口服抗凝药或经皮封堵PFO；治疗决策必须考虑患者的其他危险因素，如出血的风险：

 >>第二次缺血性脑血管事件

 >>深静脉血栓或肺栓塞

 >>凝血功能障碍，尤其是凝血因子V Leiden突变和凝血酶原基因突变，或组合体的缺陷

➤对于一些较大的PFO、复发性隐源性缺血性脑卒中或从事特殊职业（潜水员、宇航员）的年轻人，优先PFO封堵治疗可能有益，需向患者及其家属告知。目前仍缺乏有效的数据支持，充分说明有据可查的各种治疗方法优缺点，且介入治疗也有一定风险，因此应当在完全知情同意的情况下行介入封堵治疗。

PFO封堵术

如上所述，PFO封堵术以往证据较少，因此指南推荐也较少。2012年～2013年，共有三项PFO封堵术相关试验。

CLOSURE I研究：抗栓治疗与封堵术治疗相比，后者并无明显获益。但研究当时使用的封堵伞型号较旧，因此手术相关并发症较多。

PC研究：结果同样表明封堵术较抗栓治疗无明显获益。

RESPECT研究：结果显示，对于隐匿性卒中伴PFO的患者，RESPECT研究试验提供Amplatzer装置闭塞PFO，手术相关并发症很低。其效果总体没有达到显著性差异，但是有有效的趋势；卒中危险性减少46.6%～72.7%。根据该研究的10年数据，PFO封堵术与药物治疗相比明显减少了TIA和卒中的复发。

另外，有荟萃分析结果表明，在术后15年这一时间点，PFO封堵术的卒中及TIA风险明显低于单纯药物治疗，该研究与RESPECT的10年研究数据相吻合。

反常栓塞的鉴别诊断

对PFO进行诊断时，首先要对栓塞病灶进行识别，一旦发现栓塞病灶，首先进行STAF评分，当STAF评分大于5时，进行TCD检查需要进行发泡试验；当结果为阳性时，则进行经食道超声检查。

栓塞性卒中的临床表现具有多时间、多空间的特点。病史上，患者动态起病，并迅速达到高峰，症状早期可有明显波动，症状常常多变；影像学检查方面的多样性见上文。这类患者的长期二级预防要明确病因，不同病因决定了不同的二级预防及治疗措施。

此外，根据患者的影像学特点，存在不同的病因鉴别。表现为流域性梗死的患者心源性栓塞可能大，需进行超声心动图及心电监测；若患者流域性梗死之外还表现为多发病灶，则除了心源性，还可能是肿瘤相关高凝状态导致的多发梗死；多流域散发病灶，除了反常栓塞之外，也需要考虑肿瘤相关高凝状态导致栓塞，因此需要筛查肿瘤标志物，有些病人可能需要进行D-Dimer、PET检查等；小型弥散单流域区的病灶，可能与动脉易损斑块脱落导致的栓塞有关，深部病灶则可能是高血压导致的小血管病变。

总结

➤临床上应当重视反常栓塞；

➤诊断标准：存在右向左分流异常通道（PFO多见）；有持续性或短暂性右心系统压力升高；有深静脉血栓作为反常栓子；无左心、动脉源的全身性和脑栓塞的证据；

➤PFO与卒中的关系：不是卒中时间发生的独立危险因素；PFO伴ASA者卒中风险显著提高；

➤结合患者的具体情况，选择合适的治疗。