胰腺癌粒子植入的有关问题探讨

本文由医脉通整理自暨南大学附属复大肿瘤医院牛立志教授在第15届全国放射性粒子治疗肿瘤学大会上的报告。

I¹²⁵粒子植入治疗胰腺癌的原理

胰腺癌属于低氧性肿瘤，对放射线有较强的抵抗性，尤其对γ射线极为敏感，少量的γ射线即可破坏DNA。I¹²⁵放射性粒子持续放射γ射线，从而阻止肿瘤细胞的繁殖，且对周围正常组织损伤较小。I¹²⁵粒子植入治疗胰腺癌不仅能够显著提高患者的生活质量，增加肿瘤的局部控制率，而且有望提高远期生存率，是胰腺癌治疗中较有前景的治疗方法。

I¹²⁵粒子植入为永久性放射源组织间植入，CT、MRI或超声均可作为影像工具进行粒子植入的引导。在影像引导下的粒子植入，可以完全符合肿瘤轮廓，达到适形度精准，射线完全覆盖靶区。肿瘤靶区可以得到根治肿瘤的剂量，而肿瘤周围的正常组织受量很低，不会发生严重的急性或晚期损伤。

I¹²⁵粒子植入治疗胰腺癌适应症

1、经病理证实手术不能切除或仅能部分切除的局限性胰腺癌，可在手术中暴露胰腺肿瘤后，直视下于肿瘤组织内或残留组织内、亚病灶区域、切缘阳性或切缘距肿瘤很近的（＜12.5px）区域种植粒子。

2、在为解除黄疸而行吻合术的同时，瘤体及瘤旁组织与淋巴回流途径种植粒子。

3、早期能行根治性手术的患者，术后在淋巴转移途径上植入粒子，可以减少区域淋巴结清扫，并防止远处转移。

4、失去外科手术机会、生理条件及年龄条件下不能承受胰腺癌根治术的患者，拒绝外科手术治疗但一般情况和重要脏器的功能能耐受探查手术、麻醉和术后治疗的患者。

5、没有其他脏器转移或腹水，或即便有远处转移但转移灶尚不危及生命的患者。

6、放化疗效果不佳或失败的患者。

7、外照射剂量不足，作为局部剂量的补充。

8、希望提高生存质量、减轻疼痛、有黄疸、十二指肠梗阻等的患者。

I¹²⁵粒子植入治疗胰腺癌禁忌证

1、有严重出血倾向或凝血障碍的患者

2、穿刺部位皮肤或组织有感染的患者

3、神志不清或精神异常，术中无法配合的患者

4、身体状况差、恶病质、低血压的患者

5、胰头部肿瘤伴胆道梗阻、肝功能显著异常，胆道梗阻未优先解除的患者

6、广泛血行转移患者

7、预期生存期小于3个月的患者

8、胆、胰、十二指肠瘘。

9、弥漫性病变

I¹²⁵粒子植入治疗胰腺癌的安全性研究

2014年李红伟等报道了CT引导下I¹²⁵粒子植入治疗90例胰腺癌，均为发生严重并发症；90例患者中位生存时间为（11±0.7）个月；术后31例癌症疼痛完全缓解，7例患者疼痛部分缓解，14例患者治疗无效；术后两个月复查中发现肿瘤完全缓解（CR）7例，部分缓解（PR）48例，疾病稳定（SD）15例，疾病进展（PD）20例，治疗有效率61.1%。

2014年Yu等报道III期（27例）和IV期（9例）胰腺癌患者接受CT引导下经皮植入I¹²⁵粒子的结果，肿瘤平均大小为37.1mm，平均每例植入粒子25.72粒，未见严重副反应。

I¹²⁵粒子植入治疗胰腺癌的有效性研究

从2008年1月到2015年3月，广州复大肿瘤医院共收治310例经病理确诊的胰腺癌患者，其中109例进行了I¹²⁵放射性粒子植入治疗。

患者因下列原因放弃手术或化疗：（1）弥漫性转移；（2）经综合分析原发灶不可手术切除；（3）患者拒绝外科疗法和化疗，或化疗后寻求进一步治疗；（4）有严重并发症，如高血压、胸腔积液和腹水等；（5）年龄过高，手术具有高风险。

患者在签署知情同意书后入组，入组条件：（1）治疗前KPS＞170；（2）血小板计数＞80×10⁹/L，白细胞计数≥3×10⁹/L，嗜中性粒细胞计数≥2×10⁹/L，血红蛋白含量≥90g/L；（3）前凝血酶国际标准比值≥1.5；（4）术前CT评价原发灶或转移灶最大直径＜150px；（5）胰腺肿瘤无浸润总胆管、后腔静脉、十二指肠或结肠；（6）无3级高血压、严重冠状动脉疾病、骨髓抑制、呼吸系统疾病及急慢性感染；（7）肝功能基本正常、腹水穿刺释放量＜1L；（8）患者被认为可配合完成手术过程；（9）临床与随访资料完整。

109例患者中，男性68例，女性41例，年龄27岁~80岁，平均年龄59岁；肿瘤位于胰头69例，占63%，位于胰头及胆总管下端9例，占8%，位于胰体尾31例，占28%；肿瘤分期I期4例，II期13例，III期19例，IV期73例；肿瘤直径为37.5px~280px，平均为（4.87±1.65）cm；植入粒子数5~70粒，平均（27.75±11.75）粒；部分患者因病情需要配合冷冻、介入化疗、免疫、腹腔神经丛阻滞等方法联合治疗。

术后1周76.6%的患者疼痛缓解，无治疗相关死亡并发症发生，3例出现胆红素升高，7例出现发热，8例出现疼痛，2例出现消化道出血，1例出现感染性休克，1例出现心衰，3例出现腹胀、腹泻，87例患者经治疗后未见明显并发症；上述并发症对症治疗后2周内均逐渐改善或消失。

术后3个月复查CT，按照实体瘤的疗效评价标准，PR14例（12.8%），SD88例（80.7%），PD7例（6.5%）。

¹²⁵I粒子联合其他方法治疗胰腺癌有效性研究

2010年Zou等对32例患者术中行RFA联合¹²⁵I粒子植入治疗，MST得到了17.5个月。

2012年牛立志等报道了67例经皮冷冻联合粒子植入和化疗的患者，6个月总生存率为84.8%，1年总生存率为33.4%，PFS为5.5个月，MST为11.0个月，III期和IV期患者差异不显著。其中54例患者的疼痛评分较入组前降低≥50%，50例患者的镇痛剂级别降低≥50%，总获益率为80.6%。

2013年曾健滢等报道了81例经皮冷冻联合粒子治疗IV期胰腺癌患者，冷冻联合粒子治疗组患者平均生存期较单纯粒子治疗组长（8个月vs 4个月）。

胰腺癌粒子植入的有关问题探讨

1、胰腺癌粒子植入的剂量问题

胰腺癌是一种对放射线低度敏感的肿瘤，为提高疗效，靶区的放疗累积剂量需达到60Gy以上才能取得较满意的疗效。但因胰腺癌解剖位置特殊，病灶与周围肠腔紧密相连，为避免呼吸运动的影响需扩大计划靶区，使得周围脏器尤其是小肠受到高剂量照射而限制了放疗剂量，从而影响放疗效果。

临床上推荐放射性粒子植入治疗胰腺癌的肿瘤匹配周边剂量（MPD）为80~145Gy，根治性治疗MPD为45 Gy。如何提高胰腺癌靶区的放疗剂量、降低周围重要脏器的放射性损伤、提高患者的生活质量和远期生存率成为临床研究的重点。

2、胰腺癌粒子植入的引导入路

开腹：患者经常规胰腺癌外科手术程序暴露肿瘤区域后，根据术前CT或MR等影像学资料行粒子植入准备，在肿瘤内布针并植入粒子，为使植入粒子准确移至病灶内，一般采用术中超声引导下布针，如确定术中肿瘤不能切除，需做活检，最后按外科手术程序结束手术。术后一周内行胰腺CT扫描将肿瘤靶区图像输入TPS系统进行粒子剂量验证，根据结果行下一步治疗。

经皮超声引导：超声引导下粒子植入具有实时性、灵敏度高、精确导航、对人体无X线辐射损伤、操作简便、费用低廉等优势。也包括采用超声内镜（EUS）引导，可明确瘤体与周围血管及脏器关系，避开大血管及重要脏器，选择紧贴胃、十二指肠的路径，经活检钳道插入内镜专用穿刺针进入胰腺低回声灶，进行布针植入。该技术应用于前列腺癌、肝癌、浅表部位软组织肿瘤等。

经皮CT引导：CT引导下经皮植入放射性粒子治疗肿瘤的优点为操作方便、迅速，易被患者接受，解剖关系明确，增强扫描可准确判断病灶与周围血管的关系。该技术应用于胸部肿瘤、头颈部肿瘤、肝脏肿瘤、胰腺肿瘤、盆腔内肿瘤和脑肿瘤等。

目前常用的胰腺癌粒子植入方式是经皮超声或CT引导。

3、胰腺癌粒子植入的并发症

胰腺癌粒子植入的相关并发症主要发生在粒子植入过程中和粒子植入后。植入过程中由于技术缺陷或操作不当，可能发生误刺，引发组织之间损坏，可进一步导致出血、瘘等，可尽量避免。植入后并发症的发生与粒子的机械因素和物理因素有关，一方面，植入后的粒子可能由于附近肿瘤组织受到破坏体积缩小或患者活动发生移位，引发栓塞、腹部疼痛等；另一方面，粒子放射源对胰腺及周围组织可能产生过度辐射，造成放射性损害，如胃肠的放射性炎症、胃肠出血、胃肠梗阻、肝功能异常、胰瘘等，其中胰瘘较为常见。

减少并发症的措施有很多，如CT结合B超引导可实时、精确穿入目标部位，减少穿刺次数，避免损伤周围重要组织；术前准备时用泻药清洁肠道，预防因植入针穿入胃或横结肠造成的腹腔感染；围手术期应用止血药物预防术后出血；粒子植入区域离胃、肠管较近时可引起放射性炎症，导致腹胀、恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道症状，应用胃肠动力药及胃肠道粘膜保护剂治疗可缓解；粒子对肿瘤组织的放射性损伤及患者营养状况差等可导致腹水产生，给予充分营养支持并适当利尿治疗后腹水可逐渐缓解；避免损伤主胰管可有效防止胰瘘，在围手术期应用抑制胰酶分泌的药物，同时术后禁饮食。

小结

¹²⁵I粒子植入治疗胰腺癌具有安全性和有效性，适应症广，并发症发生率低，能有效缓解患者疼痛症状，延长其生存期，但大宗病例临床研究报告相对较少，需要更多新的证据支持。

由于¹²⁵I粒子植入法具有治疗不可手术切除胰腺癌的独特优势，加以联合其他治疗手段，可以预见¹²⁵I粒子植入治疗胰腺癌将在临床上得以广泛应用并发展。