ASTRO肝胆胰放疗新进展

作者： 杨柳 马赛 贺国盛 黎功  武警总医院

在2015年美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会上，消化道肿瘤依旧是大家关注的热点。放射治疗作为肿瘤三大传统治疗方式之一，在肝癌、胆管癌及胰腺癌的治疗中发挥着一定的作用。我国是世界肝癌第一大国，早期肝癌首选手术治疗，但临床大部分病人发现时已属中晚期，以非手术治疗为主，如射频消融、肝动脉介入栓塞、索拉非尼等，近年来随着放疗设备及技术的进步，放射治疗在肝癌中的地位逐渐提高，已被写入NCCN指南，成为肝癌综合治疗中的一部分。胆管癌虽较肝癌少见，但治疗手段较少且更易发生淋巴结转移。根治性切除是唯一治愈方法，但仅限于早期患者，NCCN指南推荐肝内胆管癌R1切除或术后淋巴结阳性的患者可选择同步放化疗以降低术后复发率。胰腺癌是消化系统中恶性程度最高的肿瘤，临床上多为中晚期病人，手术难度大，手术死亡率高，除早期患者外，术后效果十分不佳。近年来由于放射设备、放疗技术的进步以及放疗增敏剂的出现，对放射低敏感的胰腺癌采用同步放化疗也能收到一定的疗效。因此，对于肝胆胰恶性肿瘤，放射治疗不仅在不可切除患者的局部治疗中发挥着重要作用，而且对于手术患者也可提高生存获益，降低复发率。下文将向读者介绍此届ASTRO年会上有关肝胆胰恶性肿瘤放射治疗的最新研究进展。

原发性肝癌篇

体部立体定向放疗（SBRT）对肝细胞癌（HCC）是否有效

体部立体定向放疗（Stereotactic Body Radiation Therapy）是应用立体定位技术和特殊射线装置，将高能射线聚焦于某一靶区，使病灶组织受量增高，周围正常组织受量减少，从而获得高疗效、低副作用。美国印第安纳大学的E.M.Mannina等人评估了SBRT在Child-Pugh A、B级肝细胞癌患者中的疗效。研究纳入的60例患者中，39例Child-A患者的46处病灶接受48Gy/3F，21例Child-B患者的27处病灶接受40Gy/5F。中位GTV为34cm3（2.0-107.3）。治疗结束后依据实体瘤疗效评价标准（mRECIST）进行疗效评价。

研究结果显示，6个月的局部控制率（LC）为91%（50/55），8例患者局部进展，28例患者死亡。在Child-A组患者中，中位总生存时间（OS）及1,2,3年OS率分别为51.1个月，94.8%，81.3%，62.5%，中位无进展生存时间（PFS）及1,2,3年PFS率分别为33.3个月，74.3%，60.8%，45.8%；相应的，在Child-B组患者中，中位OS及1,2,3年OS率分别为21.75个月，65.2%，42.8%，21.4%，中位PFS及1,2,3年PFS率分别为16.95个月，55.7%，35.1%，11.1%。按常见不良反应事件评价标准（CTCAE v3.0）确定3级以上毒性反应，其中Child-A组和Child-B组的血小板减少分别有2例和6例，肝酶异常分别有3例和6例，无其他不良反应发生。

此研究证明，对于HCC患者，体部立体定向放疗（SBRT）是安全有效的。SBRT是一种无侵犯、可行的并且耐受性好的治疗方式。

螺旋断层放疗（TOMO）对肝细胞癌递增加量（HCC）是否可行

螺旋断层放疗（tomotherapy）是直线加速器和螺旋CT的完美结合，是集3D-CRT、IMRT、IGRT、DGRT、ART功能为一体的现代化放疗技术，通常被用于颅脑及脊髓等病灶，但对肝细胞癌的治疗作用一直没有报道。韩国延世大学医学院的J.W.Kim等人评估了螺旋断层放疗在肝细胞癌中的可行性及安全性。研究共纳入18例不可手术切除患者的22处病灶，平均肿瘤直径为2.1cm（1.0-4.4）。采用腹压袋固定及4D-CT模拟定位。以36Gy/4F（9Gy/F）为初始剂量，随后的每个剂量组每次提高2Gy/F，每隔一日进行CT图像引导。将常见不良反应事件评价标准（CTCAE v3.0）中的3级以上胃肠道毒性定为剂量限制毒性（DLT）。采用实体瘤疗效评价标准（mRECIST）进行疗效评价。

研究结果显示，剂量提升到52Gy（13Gy/F）时没有发生DLT，因此将剂量提升至60Gy（15Gy/F），也没有DLT出现。16例患者获得完全缓解CR（88.9%），9例患者疾病进展，其中2例局部进展，5例累及肝外，2例远处转移。1年和2年的局部控制率（LC）分别为76.9%、70.5%，无进展生存率（PFS）分别为54.3%、47.5%，总生存率（OS）分别为100%、70.0%。毒性反应方面，5例患者出现3级血液毒性，但是他们在接受放疗前就已经出现过1-2级血液毒性。所有患者均没有发生1级以上胃肠道毒性反应。

因此，研究认为螺旋断层放疗（TOMO）安全性好，初期疗效可观，Ⅱ期临床试验值得期待。相信不久的将来，TOMO将广泛用于肝细胞癌患者，以更精准的放疗技术带来更好的治疗效果。

胆管癌篇

肝内胆管细胞癌（IHCC）根治性放疗的有效消融剂量

对于不可切除肝内胆管细胞癌（IHCC），一直没有有效的治疗手段。近年来，放射治疗技术及图像引导技术的发展使得消融剂量能够被用于肝内肿瘤。美国安德森肿瘤中心的R.Tao.MD等人评估了放疗剂量的提升在IHCC治疗中的疗效，以获得最有效的放疗剂量。他们对2002-2014年间79例被确诊为不可切除肝内胆管细胞癌的患者实施根治性放疗，中位肿瘤大小为7.9cm（2.2-17）。中位放疗剂量为58.05Gy（35-100Gy），中位生物等效剂量（BED）为80.5Gy（43.75-180），其中50例患者（63%）采用同步化疗，卡培他滨是最常用的药物。

研究结果显示，中位总生存时间（OS）为30个月，1,2,3年OS率分别为87%，61%，44%。中位局部控制时间（LC）为23个月，1,2,3年LC率分别为81%，45%，27%。其中，BED＞80.5Gy的三年OS率为73%，BED≤80.5Gy的为38%（P=0.017）；BED＞80.5Gy的三年LC率为78%，BED≤80.5Gy的为45%（P=0.04）。在多变量分析中，放疗剂量是影响LC（P=0.004）和OS（P=0.006）的显著预测因素，更高的剂量预示着更好的LC和OS。生物等效剂量也明显影响LC（P=0.0097）和OS（P=0.0045）。

以上结果证实，更高剂量的放疗提高了不可切除IHCC的LC和OS。BED＞80.5Gy被认为是IHCC消融放疗的有效剂量，拥有较好的生存率。在确保实施剂量安全性的前提下，BED＞80.5Gy的放疗计划，如67.5Gy/15F、75Gy/25F，将适用于所有接受根治性放疗的患者。

胆管细胞癌（CCA）术后放疗的有效靶区勾画范围

目前胆管细胞癌术后放疗的靶区范围仍然没有得到广泛的共识，如何正确的勾画靶区才能有效地降低术后复发，增加术后患者的生存获益呢？美国西奈山伊坎医学院的Z.Ghiassi-Nejad等人回顾性分析1999-2004年间147例接受手术切除但没有接受放疗的胆管细胞癌患者，其中104例为肝内胆管癌，43例为肝门部及远端胆管癌。中位肿瘤大小为5.1cm（1-18）。将以下区域出现再生病灶定为局部复发，包括肝脏切面、胆管吻合口、肝门淋巴结、腹腔淋巴结、胰周淋巴结、肝胃淋巴结及腹膜后淋巴结等。

研究结果显示，在入组的147例患者中，共有82例患者（55.7%）复发，其中52例（63.4%）发生在局部，8例患者（9.7%）发生在远处。在局部复发的患者中，17例（20.7%）发生在胆管吻合口和/或肝脏切缘。淋巴结复发的有38例（46.3%），其中肝门部淋巴结占14.6%，腹膜后淋巴结占18.3%，腹腔淋巴结占8.5%，胰周淋巴结占7.3%，肝胃淋巴结占6.9%。肝卫星灶（P=0.001）、血管浸润（P=0.022）、淋巴结阳性（P=0.032）被认为与淋巴结复发有关。

以上结果表明，胆管细胞癌术后局部复发的高危区域在胆管吻合口、肝脏切缘、肝门淋巴结和腹膜后淋巴结。因此，术后辅助放疗应该尽可能包括这些区域以最大程度地杀死残存病灶，减少局部复发，从而将胆管癌术后患者的生存获益最大化。

胰腺癌篇

胰腺癌（PC）术前是否需要新辅助放化疗

对于新辅助治疗后接受手术的胰腺癌患者，围手术期及长期预后情况仍然不明确。美国Maryland医学院回顾性对比了术前新辅助放化疗与单纯手术的结果。其中，241例可切除胰腺癌（BRPC）患者直接切除没有接受新辅助治疗，56例可切除胰腺癌（BRPC）和5例局部进展胰腺癌（LAPC）患者接受了新辅助化疗（89%GTX或FOLFIRINOX）加5次SBRT放疗（中位剂量40Gy）。研究分析了总生存期（OS）以及胆瘘、胰瘘、感染、出血、吻合口狭窄等手术并发症发生率和术后死亡率。

研究结果显示，新辅助治疗组的中位总生存期（OS）为33.5个月，直接手术组为23.1个月（P=0.057）。在pT3/T4患者中，和直接手术相比，新辅助治疗可以提高患者OS（33.5vs22.1个月，P=0.044），而且新辅助治疗组比直接手术组手术切缘阳性率更低（3.3%vs16.2%，P=0.006）。以P＜0.1为临界值，单变量分析提示N0分期、年龄和是否接受新辅助治疗与OS有关，多变量分析仍然提示N0分期和是否接受新辅助治疗与OS有关。研究发现两组手术并发症发生率（39.3%vs31.1%，P=0.226）和90天死亡率（2%vs4%，P=0.693）是相似的，无统计学差异。

研究认为，对于BRPC和LAPC患者，新辅助化疗联合SBRT与直接手术切除相比，有着良好的围手术期和生存结局。这说明胰腺癌术前接受新辅助治疗不仅能提升手术效果，而且可以显著延长患者生存时间。因此，新辅助治疗将成为胰腺癌术前重要的辅助治疗方式。

胰腺癌（PC）术后是否需要辅助放化疗

已切除胰腺癌的术后治疗也一直是存在争议的。美国耶鲁大学医学院的C.E.Rutter等人在国家癌症数据库选取了1998-2009年间病理TNM分期为T1-4N0-1M0且术后切缘为R0/R1的胰腺癌患者，大部分为pT3（69%），N1（67%），术后切缘为R0(83%),其中接受化疗联合放疗6415例（N=3975，62%），只接受化疗（N=2440，38%），对比接受单纯辅助化疗与接受化疗联合放疗患者的总生存情况。

研究结果显示，接受放疗联合化疗的患者，中位放疗剂量是50.4Gy。在单因素分析（中位OS 19.8 vs 22.0 个月，5年OS率 16% vs 19%，P<0.01）和多因素分析（HR=0.896，P<0.01）中，与单纯化疗相比，放化疗均提示可以显著提高患者的总生存期（OS），尤其是在T3分期（HR=0.878，P<0.01）、N1分期（HR=0.856，P<0.01）、R0切除（HR=0.905，P<0.01）和R1切除（HR=0.792，P<0.01）的胰腺癌患者中。在PSM队列中（HR=0.793,95%，CI =0.739-0.851,P<0.01），仍然提示放化疗可提高患者的总生存。

以上研究结果表明，是否接受辅助放化疗已成为提高已手术胰腺癌患者总生存的独立预测因素。这些获益见于大多数有特定病理特征的患者中，包括T3、N1分期和R0、R1切缘。研究证明胰腺癌术后辅助放化疗可提高患者的生存获益。

总结

以上最新研究结果证明，体部立体定向放疗（SBRT）及螺旋断层放疗（TOMO）在肝细胞癌的治疗中均是安全有效的；不可切除肝内胆管细胞癌可行根治性放疗，术后辅助放疗可有效减少胆管癌复发；对于胰腺癌，术前术后放化疗均可提高患者OS。因此，无论是肝细胞癌放疗的可行性和有效性，胆管细胞癌的放疗剂量及靶区勾画，还是胰腺癌术前术后放化疗的疗效，均表明放射治疗在肝胆胰恶性肿瘤中发挥着一定的作用。随着放疗设备及技术的不断进步，放射治疗将成为不可切除肝胆胰肿瘤患者的一线治疗方式，并作为辅助治疗进一步提高可手术切除患者的生存获益。