赵性泉：脑微出血的研究进展

本文根据首都医科大学附属北京天坛医院赵性泉教授的精彩报告内容整理。

一、脑微出血（CMBs）的概念

首先我们要明确什么是脑小血管病（CSVD），好多医生认为就是小动脉的病变，其实不是。脑小血管是指脑的小的穿支动脉和小动脉（直径40-200μm）、毛细血管及小静脉，它们构成了脑组织血供的基本单位，对脑功能的维持起着重要的作用。CSVD泛指上述小血管的各种病变所导致的临床、认知、影像学及病理表现的综合征。

那什么是脑微出血？其概念分为临床定义和影像学定义两个部分。前者是指脑内微小血管病变所致，以微量出血为主要特征的一种脑实质的亚临床损害，血液通过损害严重的血管壁漏出或渗出导致。通过影像学诊断，脑微出血是指特殊序列（GRE-T2*WI或SWI序列）上表现为均匀一致直径2-5mm的圆形或卵圆形信号减低区，其周围无水肿。而且要排除血管间隙、脑沟区域及小血管的血液流空效应导致的信号丢失、软脑膜的含铁血黄素沉积或者不伴有出血的皮层下钙化灶、基底节区的钙化或铁的沉积、脑血管畸形（包括毛细血管扩张症、海绵状血管瘤），外伤等。并且不代表急性或慢性脑出血，代表血退化产物如含铁血黄素的沉积或是一种具有出血倾向的状态。

二、CMBs的危险因素及发病机制

脑微出血在不同人群中的发生率差异较大，在健康老年人群中发病率为5%，在缺血性卒中当中为22.9%~43.6%，在自发性脑出血当中的比例为51.8%~82.5%，在混合性卒中当中为41.2%~70.2%。我们医生看到的大部分都是脑卒中的患者，平均下来，CMBs出现的机会基本上也是大于50%的，在临床上非常常见。

CMBs的危险因素

年龄越大CMBs的发病率越高，男性高于女性。如果有基础病变，比如高血压、糖尿病等也会导致发病率的增高。脑白质病变和腔隙性脑梗死患者出现CMBs的机会相对更多。随着社会人口老龄化，我们会碰到越来越多的脑淀粉样血管病的病人，这部分病人在脑叶出现CMBs的机会也相对较多。另外，我们还要关注与胆固醇之间的关系，CMBs与胆固醇呈负相关，至少目前是这样认为的。

CMBs的病理基础

CMBs源自病理脑标本切片提示的光学显微镜下观察到的那些出血后产生的含铁血黄素沉积。“微出血”是指光镜下小出血，最先的组织病理学提出的脑微出血是Tanaka和Fazekas观察到MRI低信号是局灶出血后含铁血黄素沉积在小动脉周围，证实了病理学所见的出血后铁蛋白沉积。

在常见的两大类疾病，动脉粥样硬化性微血管病和脑淀粉样血管病中，脑微出血的病理基础是不一样的。首先表现部位不同，前者主要在深部（基底节、丘脑）或幕下，而后者主要出现在脑叶（颞叶、顶叶多见）。病理基础不同主要表现在，前者通常是高血压微血管病引起的玻璃样变性，主要影响深部灰质核团与白质的穿支细小动脉末梢；而后者主要是淀粉样物质在大脑皮质、软脑膜及灰白质交界区小血管壁的不断沉积，导致血管壁结构的改变。

CMBs的病理生理机制

1）脑小动脉破裂出血或渗血。

2）脑缺血再灌注：包括脑栓塞等红色梗死，静脉出血等，再灌注早期病灶区微血管损害特征为基底膜溶解、脱落、节段性缺损。脑水肿加重，管周片状出血，同时细胞外间质的大量降解使微血管失去支撑，更易引起血管源性脑水肿及出血。

3）血管周围间隙扩大，使血管壁跨壁压扩大；缺氧等代谢异常导致血管壁营养障碍，诱发出血。

4）影像学上的CMBs在组织病理学上是微出血灶邻近小血管的损伤引起血液不同成分的微量聚集。

5）GRE-T2或SWI上信号缺失的主要病变是微小血管周围的含铁血黄素沉积或吞噬有含铁血黄素的单核细胞。

三、CMBs的临床表现和诊断

CMBs的临床表现

既往观点认为CMBs是亚临床表现，缺乏急性临床表现。随着疾病检出率的提高，近年来开始关注用CMBs解释某些发作性或持续性症状，也就是说它并不是一个完全亚临床的表现。尤其是在一些神经比较丰富的部位如脑干，也会出现一些急性的表现，所以值得我们关注。

脑微出血在基底节、丘脑区域最常见，其次为皮质-皮质下区，幕下区（脑干和小脑）少见。深部CMBs多与高血压或动脉粥样硬化所致的小血管病变相关，而局限于皮质区的CMBs主要与CAA相关。外伤性CMBs主要发生在皮质下中部以上，而后部皮质下、底节区和丘脑少见。所以，通过部位的分布可以大致推测一下相关的病因是什么。

CMBs的诊断

目前CMBs主要是通过影像学表现来诊断，根据特殊序列看有没有特异性的表现。磁共振新技术GRE-T2*WI或SWI序列对微小出血后的残余痕迹（含铁血黄素的沉积）敏感性很高。一般表现为均匀一致的2-5mm或2-10mm的圆形或卵圆形低信号或信号缺失，病灶周边无水肿。另外，现在也有一些较为公认的CMBs诊断标准，我们在影像中看到的所谓的低信号表现并不一定都是微出血，所以要有一定的鉴别，包括它的形态、边界、大小，一些可能的病因，还要排除其他具有相似影像学表现的情况，如钙化、海绵状血管瘤等，然后才能给出一个诊断。

较为公认的CMBs诊断标准：

• GRE-T2*WI或SWI序列低信号缺失灶

• 圆形或卵圆形

• 边界清晰

• 体积小（2~5 mm或2~10 mm）

• 病灶至少有1/2被脑实质环绕

• 临床病史可除外脑外伤所致弥散性轴索损伤

• 除外其他具有相似影像学表现的情况（如钙化、海绵状血管瘤、小血管流空影等）

四、CMBs与抗栓抗凝治疗

临床存在的纠结

1、CMBs患者是否更容易出现ICH？能否出现症状性ICH？

2、CMBs患者抗栓抗凝治疗能否增加ICH风险

3、CMBs患者溶栓出血的风险？

4、CMBs患者如何选择抗栓或抗凝治疗方案？

带着这些疑问与大家一起分享一些相关的研究。首先是基于健康老年人群的鹿特丹研究，目的是探讨抗栓药物与CMBs（特别是严格的脑叶CMBs）的关系。研究表明，抗血小板药物的使用与CMBs患者相关，相比于卡巴匹林而言阿司匹林的使用与严格的脑叶CMBs关联性更高。另外一项是基于健康人群的前瞻性研究，旨在明确健康老年人CMBs与未来卒中的关系，结果发现，CMBs是健康老年人未来卒中的独立危险性因素，其次，CMBs预测ICH的能力比预测CI的能力更强。

CMBs是否是抗血小板相关ICH的危险因素？针对这一问题又进行了另一项基于医院的病例对照研究，结果表明，CMBs与抗血小板相关的ICH相关，此外，CMBs的数量也与抗血小板相关的ICH相关。但该研究不能明确两者的因果关系，还需要前瞻性的研究来明确。

CMBs的缺血性卒中患者使用抗栓药物的风险与获益是我们特别关注的问题，对于脑梗死的病人如果发现有微出血，我们都会纠结到底要不要用抗栓药物，应用的强度是什么，基于这个问题也做了一项前瞻性的研究。结果发现，存在CMBs的脑梗死患者随着脑内CMBs数量的增加，在进行抗栓治疗时发生ICH及ICH后死亡的风险增加。当脑内CMBs数量≥5个时，发生ICH及ICH后死亡的风险可能超过抗栓药物所带来的获益，所以对此类患者应谨慎用药。但是研究中所有患者进行抗栓治疗的药物均为单一的抗血小板药，没有患者使用抗凝药物。因此，未来的研究需要对抗凝治疗的缺血性卒中患者进行探讨。

2013年《Stroke》杂志发表了一个系统评价，对10个前瞻性队列研究，共3067例缺血性卒中/TIA患者进行Meta分析。得出以下结论：有CMBs的患者卒中复发或短暂性脑缺血发作的风险增加；有CMBs的患者自发性出血的风险可能大于缺血性卒中复发的风险；亚洲队列与西方队列ICH与IS的风险是不同的。因此，非常有必要呼吁能有我们自己的研究来得出自己的结论。按照种族（亚洲和西方人种）分析，在亚洲人群中CMB与ICH关系更为密切，而西方人种中CMB与复发性缺血性卒中更为密切。

权衡CMBs患者抗栓治疗的风险和获益

CMBs患者能否从长期抗栓治疗中获益与其病因有关，对于脑叶为主的脑微出血，进行长期抗栓治疗时可能面临较高的出血风险，应进行长期影像学随访来指导药物的应用。对于深部为主的脑微出血，有明确抗栓治疗指证时，从抗栓治疗中获益的可能性更高。所以，要明确区分发生部位。CMBs的负荷是决定患者能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素，脑叶CMBs和脑叶CMBs数量较多时，现有数据倾向与ICH风险增加，所以患者可能不宜长期抗凝或者抗血小板治疗。当脑叶CMBs数量超过5个时，现有研究结果表明风险大于获益。但多数情况下，CMBs还不足以作为改变抗栓治疗策略的依据。

CMBs患者能否从长期抗栓治疗中获益与其病因有关

五、总结

• CMBs是脑小血管病的影像学特征之一

• CMBs是再发脑出血的警示

• 老年人非高血压性脑微出血，警惕CAA

• 基底节区、脑干或小脑的CMBs提示高血压性或小动脉硬化性

• 皮层-皮层下CMBs提示CAA

• 有CMBs老年人谨慎应用抗栓治疗

• 抗栓及抗凝治疗应综合比较风险与获益后进行个体化选择