[BOA2015]马军教授：难治淋巴瘤的治疗

2015年临床肿瘤学新进展学术研讨会——Best of ASCO Event in China 2015于2015年7月10-11日在杭州召开。7月11日上午，马军教授做了题为“难治淋巴瘤的治疗”的演讲，对ASCO会议的研究进行了点评。医脉通对其整理，详情如下。

ASCO会议在免疫治疗方面做了很多研究，比如美罗华耐药复发/难治惰性淋巴瘤的一项3期临床研究，研究了苯达莫司汀联合GA101治疗惰性淋巴瘤的疗效。苯达莫司汀是于1969年发现的，最初用于治疗多发性骨髓瘤，它是一种双链烷化剂，在90年代和20世纪初，研究者发现它在很多肿瘤尤其是血液淋巴系统疾病方面有很高的抗肿瘤活性，所以，美国FDA和欧洲分别于2009年和2011年批准其治疗淋巴瘤。

这项研究的主要终点是独立放射性检查的PFS，次要终点是研究者评估的PFS，OS和安全性。GADOLIN研究纳入396例患者，B组（苯达莫司汀）和GB组（苯达莫司汀和GA101）的PFS有显著差异，统计学有临床意义；OS在惰性淋巴瘤中的研究时间很长，因此需要等待一定的时间才能知道结果；≥3级不良反应发生率为：B组62.1%，GB组68%。苯达莫司汀的主要不良反应是骨髓抑制，即白细胞、血小板和感染的增加。它是一种特殊的烷化剂，所以两组在副作用方面无显著差异，因此GB联用，然后使用GA101维持疗法是治疗美罗华耐药淋巴瘤的有效方案，可作为美罗华耐药淋巴瘤患者的标准治疗方案。

但是这项研究也存在一些问题，就是在诱导治疗结束时两组的PFS相似，因此，PFS的获益是否源于维持治疗尚不确定。另外，如果B组加入GA101维持疗法，其结果如何呢？由于没有进行后续治疗，因此这是其中一个较大的缺点。

GADOLIN初步研究结果显示，对于利妥昔单抗耐药惰性B细胞淋巴瘤患者，糖基化新型II型CD单抗GA101显示较高的疗效，其联合苯达莫司汀（GB组）能够显著改善患者的PFS，较苯达莫司汀单药组的PFS至少延长一倍。另外，发挥重要作用的可能是GA101维持治疗，因为在过去，美罗华维持治疗也获得一定疗效。同时这是首个临床研究证实：在利妥昔单抗耐药惰性B细胞淋巴瘤中，新型抗CD20抗体联合苯达莫司汀能够改善PFS。

这项研究存在的主要问题包括：1、两组的OS无显著差异，可能是由于随访时间过短；2、GB组苯达莫司汀的剂量为90 mg/m²，B组剂量为120 mg/m²，相差30 mg，可能会造成剂量的不平衡；3、GB组≥3级不良反应高于B组，尤其是中性粒细胞减少症和输注反应，而B组≥3级的血小板减少、贫血和肺炎的发生率较高。

另一项研究是2代CAR T治疗CD19阳性淋巴瘤的研究，靶向CD19的2代CAR T在治疗复发/难治ALL和CLL方面疗效良好，但是在CD19阳性淋巴瘤的治疗中并不完美，治疗疗效只有50%。其疗效不如ALL好，因为白血病和淋巴瘤是两种疾病，白血病是造血干细胞异常的疾病，白血病的治愈性治疗很困难，所以只能是缓解性的治疗，而淋巴瘤是治愈性治疗，很多淋巴瘤，包括外周T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤（除了套细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之外），基本都是发生于生发中心和非生发中心的非造血干细胞疾病，即组织的疾病。CAR T主要是破坏白血病和CD19阳性的B细胞白血病细胞，使其溶解，凋亡，破坏，产生溶解综合征，从而达到白血病的治愈。但是淋巴瘤治疗比较困难，所以研究者对其进行了改良，改用克拉屈滨进行预处理，主要观察三个月的OS率和ORR，次要观察2代CAR T——CTL019的安全性，耐受性，CTL019在体内的持续存在时间、迁移及功能以及其对B细胞和CD19表达的影响。

这项研究纳入30例患者，其中22例（DLBCL 13例，FL 7例，MCL 2例）接受研究方案规定的细胞剂量，DLBCL患者3个月的ORR为50%，中位PFS为90天，中位有效持续时间尚未达到；FL患者3个月的ORR为100%，中位PFS和中位有效持续时间未达到；MCL患者只有1例有效，因为MCL是干细胞疾病，它和弥漫大B细胞瘤的发生机制不同，治疗比较困难。这项研究的结论是：CTL019在复发难治CD19阳性DLBCL和FL中持续有效，达到CR者未复发。其毒性可耐受，主要毒性为CRS（2级），而且没有发生CRS相关死亡。美国两个教授说，越是反应重的患者，疗效越好，CR持续时间越长，这说明机体免疫反应功能和炎症爆发因子杀伤肿瘤作用可能更强。

将来的免疫治疗可能会为肿瘤治疗带来很大的益处，尤其在白血病和淋巴系统肿瘤中发挥重要作用，现在我们国家已经成立了肿瘤免疫治疗的专家公共委员会，来指导和制定我们国家的标准和质量控制。如果没有标准、质量控制和副作用预防和治疗的相关指南和共识，那么开展这个项目研究就会很危险，很不规范化。我们国家在做CAR T时，应当借鉴国外一些成功和失败的经验，做到标准化治疗。在预处理过程中，过去我们用环磷酰胺或氟达拉滨为主的方案，现在改用克拉屈滨，奈拉滨或其它副作用更小的药物。至于环磷酰胺能否用苯达莫司汀代替，疗效是否更好，国外也在做相关研究。因此，在选择患者进行CAR T治疗过程中，肿瘤医生和血液医生应当慎重并做到全面平衡。

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