专家观点：难治血栓性血小板减少性紫癜的治疗（四）

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获得性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的特征是血小板减少、无明显诱因的微血管病溶血性贫血（MAHA），还可能包括发烧、轻度肾衰竭和神经功能损伤。关于难治TTP患者的治疗数据和共识有限。治疗包括同时排除其它血小板减少症和MAHA的诱因，还应考虑到其它疗法。这篇文章描述了专家治疗难治TTP患者的疗法，并讨论了利妥昔单抗、增加血浆置换、脾切除和免疫抑制的使用，包括环磷酰胺、长春新碱和环孢霉素。本文还回顾了硼替佐米和N-乙酰半胱氨酸潜在作用的最新研究，并探索新的治疗方法，包括重组ADAMTS13和抗VWF疗法。

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【PEX、类固醇和利妥昔单抗治疗失败后的治疗方案】

大剂量皮质类固醇、大体积PEX和利妥昔单抗治疗失败的患者可以考虑替代疗法——脾切除术或加强的免疫抑制，比如环磷酰胺、长春新碱和环孢霉素。这些疗法已经用于临床实践很多年了，其初始证据主要是来自小型案例分析和轶事证据。

脾切除术

在有限的已发表文献中，难治TTP对脾切除术的缓解率是可变的。在一项案例分析中纳入6名难治TTP患者，患者接受脾切除术，其中1名立即死亡，而其余5名的临床病程复杂，包括血细胞比容恶化，血小板减少症和昏迷。另一方面，在另一项纳入6名患者的案例分析中，脾切除术导致每名患者在6天之内达到缓解。脾切除术患者的10年无复发生存率为70%。一篇文献回顾性描述了74例难治TTP患者，发现只有8%的患者对脾切除术无反应。

脾切除术可能不仅能够清除抗ADAMTS13抗体的主要位点，而且移除调理ADAMTS13清除的主要位点。当考虑脾切除术时，应当权衡手术进程的初始风险，感染的长期风险和临床方案的潜在获益。新型免疫抑制疗法显示治疗难治TTP有良好前景，而脾切除术在未来可能不太有利。本文医生一般很少使用脾切除术治疗利妥昔单抗难治TTP患者。

环孢霉素

环孢霉素是一种免疫调节药物，可以抑制T细胞活性，因此抑制白介素-2受体表达和白介素-2产生。在病例报告和团队研究中，环孢霉素可成功治疗难治TTP。在一项评估PEX和环孢霉素治疗TTP的研究中，所有患者的缓解率为89%。尽管这项研究显示ADAMTS13活性和抑制ADAMTS13抑制剂方面有所改善，但是缓解率与PEX单独使用非常相似。

在TTP治疗中，环孢霉素通常至少持续6个月，而且在一些复发病例中，患者接受环孢霉素再治疗仍会发生反应。环孢霉素很少使用是因为它会引发与TTP无关的TMA。但是，本文作者认为对于肾功能稳定的患者，环孢霉素是治疗PEX、类固醇和利妥昔单抗难治TTP的合理方案。

环磷酰胺和长春新碱

在利妥昔单抗可用前，环磷酰胺免疫抑制疗法是治疗PEX和类固醇难治TTP患者的合理疗法。这是基于一些病例报告和案例分析。最近，环磷酰胺用于治疗利妥昔单抗难治患者，或与利妥昔单抗联合治疗类固醇和PEX难治患者。在最近的一项案例分析中，5名难治TTP患者（PEX、类固醇长春新碱、利妥昔单抗难治）接受3-6脉冲的环磷酰胺（500-750 mg/m²/脉冲），首次脉冲中位10天后，患者发生持久血小板恢复。

环磷酰胺的不良反应包括骨髓抑制，感染风险，不孕和潜在长期骨髓增生异常综合征/白血病风险。急性感染和潜在TTP恶化风险导致其不作为一种有利选择。因此，利妥昔单抗被广泛应用，而环磷酰胺只作为利妥昔单抗难治TTP患者的潜在挽救疗法。另外，由于不孕或恶性肿瘤风险，尽量避免使用环磷酰胺治疗年轻患者。

长春新碱治疗复发/难治TTP患者达到缓解率50%-87%。不良反应包括轻度外周感觉异常，肌无力，麻痹性肠梗阻和短暂秃头症。长春新碱作为TTP的初始疗法，其疗效优于难治患者。环磷酰胺和长春新碱联合疗法治疗难治TTP有效。在利妥昔单抗时期，作者建议这一联合疗法只用于利妥昔单抗难治患者。

医脉通编译自：How I treat refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2015.6