陶贵周教授：无复流和慢血流的防治现状

作者：辽宁医学院附属第一医院  陶贵周 王云川

本文为陶贵周教授6月13日在第四届中国基层心血管病大会上的报告文字版。

陶贵周教授

无复流现象（no-reflow）或慢血流（Slow Re-flow）是指PCI时心外膜大冠状动脉血管已解除狭窄，但远端前向血流丧失（TIMI 0-1级，无复流）或明显减慢（TIMI 2级，慢血流）导致心肌细胞灌注不能维持的一种现象，与患者的临床情况、冠状动脉病变特点和介入操作有关。临床试验提示每年PCI术后无复流和慢血流的发生率约为5％-25％，而无复流或慢血流会导致左室重构（室壁瘤、心脏破裂）、恶性心律失常、心功能下降、心源性休克、主要心血管不良事件、晚期重复住院率、病死率增加，因此，正确认识无复流和慢血流的发生机制及防治策略至关重要。

1 无复流或慢血流的发病机制

1.1 临床因素

无复流的个体的临床因素主要取决于个体的易患性，个体易患性可以是遗传的，具有先天性，也可以是与遗传以外的后天因素有关造成的。后天因素中的高血糖与PPCI术中微循环再灌注损伤相关，高胆固醇血症动物模型可以通过增加内皮细胞的氧化应激加重再灌注损伤[1]。

1.2 远端栓塞

远端栓塞可以在6％-15％的急性心肌梗死患者冠状动脉造影中发现。在溶栓治疗或行球囊扩张术后死亡患者中大约有81％于尸检中发现微循环组织中存在有大量的血栓物质和动脉粥样硬化碎屑。国外一项采用冠状动脉多普勒血流检查的研究表明，远端栓塞现象于PPCI术后几乎均存在[2]。

1.3 缺血再灌注性损伤

心肌缺血后的再灌注诱导氧化应激与损伤的内皮血管扩张。长时间的心肌缺血在大量腺苷与次黄嘌呤核苷大量释放后导致ATP的缺乏，通过一系列的反应导致一氧化氮（NO）的含量与生物效应的降低进而引起内皮依赖性血管舒张血管的损伤，同时并进一步导致微循环系统的小动脉阻力血管强烈收缩[3]。通过血管内皮及血小板活性机制的相互影响，相互作用，共同导致了无复流现象。

1.4 坏死心肌水肿渗出压迫微细毛细血管。

2 无复流或慢血流的预测因素

2.1 个体易患性的预测

糖尿病、高脂血症患者发生无复流的可能性较大。相关文献报道无复流的患者表现出更为致密的纤维蛋白网络，这可能表明基因介导的纤溶抵抗参与了无复流的发生。最近有研究表明，在患者PCI诊断阶段，SYNTAX评分中量化的血管造影特点（SXScore）可以有效预测无复流的发生，并且表现出较高的预测价值。

2.2 与远端栓塞的预测

血管造影能预测可能引起无复流的远端栓塞风险：血栓负荷较高，血栓脱落造成远端栓塞更易发生无复流。通过冠脉造影示长病变、斑块负荷较大的血管更易导致无复流现象，这类病变的血管壁中富含更多的血栓物质，造成远端机械性栓塞，且这些血栓病变可破坏自身的血管调节，促使缩血管物质释放，加重无复流的发生。

2.3 与缺血有关的预测

缺血时间越长，无复流发生的可能性越大；缺血范围越大，心电图及超声心动指数，如QRS积分和室壁运动积分指数（WMSI）越高，无复流发生的可能性越大；血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）水平越高可能更易导致无复流现象；血浆高脑钠肽（BNP）水平，含量越高也是患者发生无复流、急性心力衰竭及死亡的预测因子。

2.4 与再灌注相关损伤的预测

一项简便可行的临床预测无复流的指标是中性粒细胞计数（neutrophile granulocyte），该指标与PCI术后微循环损伤有关。血小板（platelet）也对无复流的产生起着重要作用。通过血小板功能分析仪检测评估住院患者血小板反应性，发现其与无复流的发生和心肌重构相关。此外，Huczek等证实住院患者血小板平均容积（MPV）是再灌注损伤的重要预测因子。有研究同时发现血浆血栓烷A2（TxA2）水平可以预测无复流的发生。内皮素-1（ET-1）依靠强大的收缩冠状动脉小阻力血管，增加中性粒细胞与内皮粘附以及诱导弹性蛋白酶释放，在无复流的发生中起了关键作用，这些作用也许导致组织损伤和水肿。研究还证实住院患者内皮素-1（ET-1）水平是无复流的独立预测因子。大量研究报道促红细胞生成素（EPO）在AMI患者PCI术后发生无复流导致的缺血再灌注损伤过程中通过抗凋亡、抗炎、增加NO含量、抗氧化应激、诱导新生血管形成，产生心肌保护效应，Niccoli G等则发现促红细胞生成素（EPO）水平越高，则可有效预防无复流的发生。

3 无复流或慢血流的预防

3.1 针对个体易患性的预防

目前无复流的基因干预尚有待研究，针对获得性个体易患性的干预主要是控制血糖和调脂治疗。

①斯伐他汀（HMG辅酶A还原酶抑制剂），降低胆固醇的药物，能防止内皮损伤。然而斯伐他汀在对缺血心肌血流的恢复治疗方面还未知。J-L Zhao等的研究提示：斯伐他汀能减少心肌缺血与再灌注后的无复流模型。该效应是由于激活了线粒体ATP敏感钾通道（KATP通道）。

②糖尿病时，会导致内皮细胞受损，因此，糖尿病的预防也可以作为无复流和慢血流的预防。

3.2 针对远端栓塞的预防

反复球囊扩张可引起血管内皮损伤，引起血管内皮功能受损，为减少远端栓塞，因此应尽量减少扩张次数。同时，若病变允许，直接支架置入术也是一种可行技术。此外，选择直径偏小的支架可能有助于减少无复流。远端保护装置阻塞球囊或滤网的主要局限在寻找着陆带或穿过病变时易造成远端栓塞。为了避免这一不足，血栓切除抽吸装置随之产生。De Luca G等[5]对9项随机对照试验共包括2417例诊断为急性冠脉综合症的患者进行了meta分析，发现PCI中使用血栓切除装置辅助治疗可改善急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）患者的冠状动脉血流。

远端栓塞以及导致的无复流现象在SVG病变介入治疗中很常见，大隐静脉仍是目前冠状动脉搭桥术（CABG）所用的桥血管素材之一，但静脉桥的血管管壁较薄，受到动脉压力冲击后会迅速出现内膜增生、血栓形成以及粥样硬化斑块的进展，一旦斑块破裂，容易造成远端微栓塞，导致无复流，给患者的预后带来严重影响。因此，血栓保护装置（Embolic Protection Devices）应运而生，尽管血栓保护装置在直接PCI术中未显示出明显益处，但在桥血管病变（SVG）的治疗中患者有明显的受益，FIRE、PRIDE等研究结果使远端保护装置治疗桥血管的标准。

在PRIDE研究中[6]，研究者Joseph Carrozza Jr将631例患者随机分成Triactive器械组313例，Filterwire器械组或GuardWire器械组共318例，其中，83例Filterwire器械组，为236例为GuardWire器械组。观察主要终点指标：30天的MACE发生率（死亡，急诊CABG或TVR）；次要终点指标：最终TIMI血流3级比例、住院期间MACE、卒中、出血及血管并发症、输血率。结果分析示两组间除出血及血管并发症发生率与输血率存在差异，其余均无明显差别。近端血栓保护装置是将血栓球囊阻滞装置在血栓病变部位的近端释放，通过球囊完全阻断前向血流，并回收血栓以防止血栓栓塞。

PROXIMAL研究[7]在594例SVG介入患者在PCI过程中对近端保护装置与远端保护装置进行比较，结果显示两组患者在临床手术成功率，术后TIMI血流，造影并发症，30天内的死亡，心肌梗死以及TVR的发生率无显著差异，表明两种血栓保护装置在SVG病变中同样有效。目前临床上根据基本原理不同将保护装置分为远端球囊阻塞/血栓抽吸装置与远端滤网/血栓抽吸装置（同属远端保护装置），近端保护装置。总之，远端保护装置对于大隐静脉桥病变及血栓抽吸装置对于高负荷血栓血管病变发生无复流和慢血流是有效的预防手段。最近报道，对于复杂冠状动脉病变IVUS指导下PCI有助于预防无复流的发生。

4 无复流或慢血流的治疗

4.1 药物治疗

①ANDREA PICCH等试图探究血管成形术后患者通过合理应用阿西单抗的作用机制带来的临床结果，回顾性选择38例血管成形术后发生无复流现象的患者结果提示合理应用阿昔单抗是治疗无复流现象的很好选择并且能使患者的预后得到改善[8]。

②腺苷是由内源性的三磷酸腺苷降解而来的内生性核苷，可以对抗血小板和中性粒细胞，减少钙超载，氧自由基，舒张血管。Navarese等对10项随机对照试验共包括3821例患者进行了meta分析，发现PCI 或溶栓治疗中使用腺苷辅助治疗可改善急性冠状动脉综合征患者的冠状动脉血流[9]。

③硝普钠是一氧化氮（nitric oxide，NO）的供体，具有强大的舒张血管作用，并能改善血管内皮功能。Su Q等[10]对4项随机对照试验共包括319例确诊为急性冠脉综合症的患者进行了meta分析，发现PCI或溶栓治疗中使用硝普钠辅助治疗可改善急性冠状动脉综合征患者的无复流现象。

④维拉帕米为钙离子拮抗剂，在缺血再灌注损伤过程中通过抑制钙超载、减少氧自由基等的生成，保护心肌。Su Q等[11]对7项随机对照试验共包括539例确诊为急性冠脉综合症的患者进行了meta分析，发现PCI 或溶栓治疗中使用维拉帕米辅助治疗可改善急性冠状动脉综合征患者的冠状动脉血流。

⑤卡维地洛为α、β受体阻断剂，阻断受体的同时具有舒张血管作用用于治疗轻度及中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者。已经证实卡维地洛能减少无复流现象的发生。心肌无复流现象中的卡维地洛作用主要是通过激活ATP敏感的钾离子通道（KATPchannel）来减少内皮素的含量[12]。此外，尼可地尔是ATP敏感性K+通道开放剂和硝基烟酰胺的混合药物。Iwakura K等对10项随机对照试验共包括1337例确诊为急性心肌梗死的患者进行了meta分析，发现PCI或溶栓治疗中使用尼可地尔辅助治疗可改善急性心肌梗死患者的无复流现象[13]。

⑥潘生丁作为血小板稳定剂主要通过抑制红细胞、血小板以及内皮细胞对腺苷的摄取、增加红细胞的变形性、减少血液黏稠度、减少血小板的聚集、清除并减少活性氧簇（ROS）、减轻炎症标志物如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素8（IL-8）、C-反应蛋白（CRP）、减少vWF因子、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）起到预防无复流和慢血流的发生[14]。

⑦Keyur等将75例经历了PCI术后的高危急性冠脉综合症（ACS）患者随机分成预防性应用大剂量盐溶液组，腺苷组（12 mg/bolus），联合给予腺苷（12 mg/bolus），硝普钠（50 mg/bolus）。结果示缓慢或无复流现象发生在只给予大剂量盐溶液组发生率为70％，缓慢或无复流现象发生在只给予腺苷组发生率为31％，在联合治疗组发生率仅有4％。证实腺苷联合硝普钠治疗可以减少无复流现象的发生[15]。

⑧Podesser证实ACEI喹那普利特能改善冠脉的灌注，可能与改善内皮功能的作用有关。因此，ACEI恢复内皮功能也许与无复流的防治有关系。另外，ACEI抑制血管收缩（通过抑制血管紧张素I转换为血管紧张素II）并且可以阻止缓激肽的降解成为非活性肽。ACEI在血小板的激活，血栓和斑块的稳定性方面也有效应。这些多效性的作用能在缺血和再灌注过程中对微循环功能的保护起重要作用[16]。

4.2 非药物治疗

①缩短胸痛发作到手术开通血管时间，这样减少总缺血时间来减少无复流现象的发生。另外，在PCI术前通过使用减少心肌氧耗的药物也可以减轻缺血导致的损伤。CHANG-HUA WANG等的该项研究是着手于评估急性ST段抬高型心肌梗死和药物洗脱支架（现有的介入策略）患者无复流现象的危险因素。结论提示无复流的危险因素为再灌注时间＞6h。梗死早期阶段，血栓富含在凝血细胞里，并且能通过附加的效应使细胞溶解。随着灌注时间的延长，血栓需要更多的红细胞并使其更坚实。这样的血栓会在球囊扩张时碎裂，进而导致远端的栓塞，并能解释早期的再灌注能减少无复流的发生[17]。

②主动脉内球囊反搏（IABP）：IABP可通过增加舒张期冠脉血流,改善心肌灌注,进而减少微血管阻塞导致的无复流范围。Kem等认为,急诊PCI出现药物治疗无效的无复流并有血流动力学紊乱的情况下,可以考虑应用IABP。

5 小结

无复流、慢血流现象的发生是多种因素、多种机制共同参与的结果,目前其发病机制还有待于更多的临床实验研究和临床询证医学证实，已知的可预测因素包括临床因素、血管病变因素、术者操作因素。术前充分抗栓治疗、降糖治疗、调脂治疗，有助于减少无复流发生，及早开通血管是预防无复流慢血流的有效手段。STEMI血栓高负荷患者更适合于血栓抽吸/切除装置的使用（Ⅱa，A），静脉桥血管病变更适合近与远端保护装置的使用（Ⅰ，B）。有助于降低无复流慢血流的发生。对不稳定病变行PCI时可考虑静脉注射替罗非班防治无复流（Ⅱa，B）对不稳定病变行PCI时可采用冠状动脉内或静脉使用腺苷治疗无复流（Ⅱb，B）对不稳定病变行PCI时，冠状动脉内使用硝普钠或其他血管扩张剂治疗无复流（Ⅱb，C）。相信各位同道的共同努力必将能找到预防和治疗无复流、慢血流现象行之有效的方法,对于提高急诊PCI疗效和改善患者预后具有重要意义。

（本文为陶贵周教授授权发布）

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