2015-06-01 00:00:00来源：医脉通阅读：39次
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新型抗CD20单克隆抗体治疗难治患者群比如利妥昔单抗难治惰性非霍奇金淋巴瘤患者效果显著，非常鼓舞人心。这一疗法可以阻止癌症进展一年以上的事实对患者来说是一个好消息，这些患者亟需额外的治疗方案。
-- ASCO 专家Merry-Jennifer Markham博士
一项III期研究的期中分析发现，在标准苯达莫司汀化疗法中加入抗CD20单克隆抗体obinutuzumab可以显著延迟惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的进展。对于利妥昔单抗疗法不再获益的患者，接受新联合疗法和苯达莫司汀单药患者的平均缓解持续时间分别为29.2个月和14个月。由于这一疗法效果显著，试验提早结束。
研究的主要作者Laurie Helen Sehn博士说：“不幸的是，惰性淋巴瘤并不能治愈，因此，治疗的总体目标是增加患者保持无症状和缓解的时间。而这一新型疗法可以增加平均缓解时间两倍，标志着患者治疗迈出重要的一步。Obinutuzumab可能使患者达到显著较长的缓解时间，延迟需要额外化疗法的需求。”
惰性NHL是一种非常常见的淋巴瘤。这一疾病的标准初始疗法是化疗法和靶向药物利妥昔单抗联合疗法。大多数患者最终会对利妥昔单抗耐药，而这些患者的进一步治疗方案有限。
Obinutuzumab靶向CD20蛋白，这种蛋白位于所有B细胞的表面，包括B细胞淋巴瘤细胞。先前的调查表明，当单克隆抗体与这一蛋白结合时，一些淋巴瘤细胞会死亡，而其它细胞可能会对化疗法更加敏感。
虽然已经在小型临床试验中检测了obinutuzumab治疗不同类型淋巴瘤的疗效，但是这是第一项评估obinutuzumab 治疗NHL的随机III期试验。最近，FDA批准obinutuzumab联合化疗法治疗慢性淋巴细胞白血病患者。
这项研究纳入396名不同类型NHL患者，最常见的为滤泡淋巴瘤。患者随机分配接受苯达莫司汀单药或苯达莫司汀联合obinutuzumab，随后接受obinutuzumab单药治疗。
平均随访21个月，研究者评估的苯达莫司汀单药组vs联合组的中位无进展生存期分别为14个月vs 29.2个月。独立检查的中位无进展生存期未达到。Sehn博士写到，需要进行更长期的随访来确定潜在总生存期获益与obinutuzumab的相关性。
这一联合疗法通常没有预料外的不良反应或安全隐患。联合组的白细胞计数低和输注相关反应较苯达莫司汀单药组稍频繁。苯达莫司汀组的血小板计数低，贫血和肺炎发生率较高。
研究详情
【背景】
利妥昔单抗难治（Rit-Ref ）iNHL患者治疗方案有限且预后较差。在II期试验中，苯达莫司汀（B）的中位PFS为9个月，中位缓解持续时间为10个月。Obinutuzumab是一种糖工程II型CD20单克隆抗体，治疗Rit-Ref NHL有效而且具有一定安全性。
【方法】
GADOLIN是一项治疗CD20+ Rit-Ref iNHL患者的III期非盲研究。B组患者接受苯达莫司汀120 mg/m2（第1-6疗程，第1-2天）；苯达莫司汀+obinutuzumab（GB）组患者接受苯达莫司汀90 mg/m2（第1-6疗程，第1-2天），obinutuzumab 1000 mg（第1疗程的1, 8, 15天第2-6疗程的第1天），28天为一疗程，共6个疗程。无PD GB组患者随后每两个月接受一次obinutuzumab单药治疗，直至2年。主要终点是独立放射性检查的PFS，中位PFS改善43%，检测效能为80%。
【结果】
在特定期中分析中，396名患者随机分配接受B（n = 202 [198经治疗]）或GB（n = 194）。IDMC建议该试验为非盲，而且试验达到了主要终点（2015年2月4日）。两组之间的基线特征达到平衡。患者的中位年龄为63岁，先前疗法中位次数为2次。中位观察时间为20个月（B）和22个月（GB）。
IRF评估中位PFS为14.9个月（B）和未达到（GB）（HR 0.55, 95% CI 0.4–0.74; p = 0.00011）。研究者评估的中位PFS为14个月（B）和29个月（GB）（HR 0.52, 95% CI 0.39–0.70; p < 0.0001）。诱导治疗结束时，IRF评估的ORR（63.0% B vs 69.1% GB）或CR（12.2% B vs 11.2% GB），从治疗开始到12个月最佳总缓解率（76.6% B vs 78.6% GB），初始OS（两组的中位OS未达到）无显著差异。
在治疗期间，B组≥3级的不良反应少于GB组（62.1% B vs 68% GB)，尤其是嗜中性粒细胞减少症（26.3% B vs 33.0% GB）和输注相关反应（3.5% B vs 8.8% GB），但是≥3级的血小板减少症（16.2% B vs 10.8% GB），贫血（10.1% B vs 7.7% GB）和肺炎（5.6% B vs 2.6% GB）在B组较常见。
【结论】
GB（90 mg/m2）联合治疗之后使用G维持疗法治疗Rit-Ref iNHL，与B（120 mg/m2）单药疗法相比，可显著改善患者的PFS。GB联合达到临床上有意义的PFS改善是新型CD20单克隆抗体治疗Rit-Ref iNHL获益的第一个证据。
英文摘要
GADOLIN: Primary results from a phase III study of obinutuzumab plus bendamustine compared with bendamustine alone in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma.（Abstract No: LBA8502）
Background: Treatments are limited and outcomes poor in rituximab-refractory (Rit-Ref) iNHL. Bendamustine (B) has a 9 mo median PFS and 10 mo response duration in ph II trials. Obinutuzumab (GA101/Gazyva [G]) is a glycoengineered type II aCD20 mAb with activity and acceptable safety in Rit-Ref NHL.
Methods: GADOLIN (NCT01059630) is a ph III open label study in pts with CD20+ Rit-Ref iNHL. In the B arm, pts received B 120 mg/m2 (d1+2, c1-6) alone; GB arm pts received B 90 mg /m2 (d1+2, c1–6) with G 1000 mg (d1, 8, 15 c1, d1 c2–6) for up to six 28d cycles. Non- PD GB pts then received G monotherapy every 2 mo for up to 2 yrs. Primary endpoint was PFS assessed by an independent radiology facility (IRF), with 80% power to detect 43% improvement in median PFS.
Results: In the protocol specified interim analysis, 396 pts were randomized to receive B (n = 202 [198 treated]) or GB (n = 194). The IDMC recommended to unblind the study as the primary endpoint had been reached (4 Feb 2015). Baseline characteristics were balanced between arms. Median age was 63 yrs and pts had a median of 2 prior therapies. Median observation time was 20 mo (B) and 22 mo (GB). IRFassessed median PFS was 14.9 mo (B) and not reached (NR) for GB (HR 0.55, 95% CI 0.4-0.74; p = 0.00011). Median investigator-assessed PFS was 14 mo for B and 29 mo for GB (HR 0.52, 95% CI 0.39–0.70; p < 0.0001). There were no significant differences in IRF-assessed ORR (63.0% B vs 69.1% GB) or CR (12.2% B vs 11.2% GB) at end of induction, in IRF-assessed best overall response up to 12 mo from start of treatment (76.6% B vs 78.6% GB), or in preliminary OS (median OS NR in either arm). In the treatment period, there were fewer Grade ≥ 3 adverse events with B than GB (62.1% B vs 68% GB), notably neutropenia (26.3% B vs 33.0% GB) and infusionrelated reactions (3.5% B vs 8.8% GB), but more Grade ≥ 3 thrombocytopenia (16.2% B vs 10.8% GB), anemia (10.1% B vs 7.7% GB) and pneumonia (5.6% B vs 2.6% GB).
Conclusions: G combined with B (90 mg/m2) followed by G maintenance significantly improved PFS vs B alone (120 mg/m2) in RitRef iNHL. The clinically meaningful PFS improvement with GB is the first randomized evidence of benefit for a novel aCD20 mAb in Rit-Ref iNHL.