氟尿嘧啶辅助治疗CRC：不良反应预测生存期获益

结直肠癌患者应用五氟尿嘧啶辅助治疗所产生的不良反应可能对生存期有预测作用。近期发表在《Eur J Cancer》的一项研究在大量应用五氟尿嘧啶辅助化疗的患者中研究了血液学不良反应（白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少）和非血液学不良反应(黏膜炎、腹泻、恶心/呕吐、手足综合征和其他毒性作用)是否与无病生存期或总生存期有关。文献阅读：Eur J Cancer 2014 Nov;50(17):2966-74.

患者和方法

我们将两个前瞻性的随机辅助试验的数据联合起来组建了一个数据库。该数据库中包含1033位根治手术后每月应用五氟尿嘧啶和亚叶酸(LV)静脉注射(Mayo或改良的Mayo)或每两个月应用五氟尿嘧啶和亚叶酸持续静脉滴注(LV5FU2或简化的LV5FU2)的II期和III期结直肠癌患者。根据常见的加拿大国家癌症研究所的毒性标准记录每个疗程的毒性反应。记录最严重的毒性反应等级。随访时间的中位数为6.05年。

研究结果

47%的患者出现了中性粒细胞减少，54%的患者出现了恶心/呕吐，43%的患者出现了黏膜炎。任何等级的中性粒细胞减少都与无病生存期的延长有关(风险比 (HR) 0.81)，任何等级的恶心/呕吐都与无病生存期(HR 0.79)和总生存期(HR 0.62)的延长有关，任何等级的黏膜炎都与无病生存期(HR 0.74)和总生存期(HR 0.72)的延长有关。没有出现设定的毒性反应的患者的预后最差。

结论

氟尿嘧啶化疗的特异性不良反应与早期结直肠癌患者的无病生存期和总生存期的延长有关。

讨论

目前，不良反应被认为是能够指导剂量强度的生物标志物。在结直肠癌领域里，化疗的不良反应与预后之间的关系的研究还很少。我们想要研究一下，在早期结直肠癌患者中，毒性作用是否与患者的预后有关。

有研究显示，在乳腺癌中，辅助化疗期间出现的白细胞的最低值与无病生存期和总生存期的延长程度有关；在123位口服UFT+LV辅助化疗的III期结直肠癌患者中，中性粒细胞减少的患者的无病生存期明显长于未出现中性粒细胞减少的患者(P =0.021)。与这些辅助化疗的结果相似，在转移性结直肠癌患者中，应用FOLFOX方案治疗时出现中性粒细胞减少的患者总生存期较长。但我们的研究显示，白细胞减少或血小板减少对生存期没有预测作用。

我们的研究中，多变量Cox分析显示黏膜炎和恶心/呕吐都是无病生存期和总生存期的独立预测因子，它们之间没有联系。出现任何等级的黏膜炎的患者中，无病生存期和总生存期都明显延长。应用五氟尿嘧啶进行化疗，口腔和胃肠道黏膜炎的发生率都很高。

在我们的结果中，五氟尿嘧啶的这种典型的毒性作用貌似可以作为足够剂量强度的替代标志物。在这一系列的患者中，五氟尿嘧啶的曲线下面积与黏膜炎有关，而黏膜炎又可以作为剂量强度的替代标志物。

五氟尿嘧啶是一种不太容易导致呕吐的药物，但是我们发现恶心/呕吐与无病生存期和总生存期之间也存在明显的相关性。据我们所知，这是认为恶心/呕吐与预后相关的数据的首次报道。对于为什么恶心/呕吐会成为生存期的有效预测因子，我们想不到最合适的解释。其机制可能与五氟尿嘧啶通过消化道时所导致的内皮损伤（与黏膜炎相同）有关，也可能与个体对五氟尿嘧啶的敏感性有关。

然而，虽然腹泻也是五氟尿嘧啶的常见不良反应，并且与粘膜损伤有关，我们的研究中，腹泻本身与生存期之间没有相关性。但是非血液学毒性反应这一综合标志物（包括腹泻）的作用还是很明显。

该研究的局限性在于这一法国的研究是一个联合分析，是一个回顾性的比较。在血液学毒性方面，我们研究的局限性在于每月一次的治疗组中未对最低点计数进行系统评估。我们可以推测，定期进行最低点计数可以观察到更多的中性粒细胞减少这一不良反应。