专家访谈：新型口服抗凝药——疗效最大化，风险最小化

2014年10月16日，来自斯坦福大学的Bob Harrington博士与来自杜克大学的Manesh Patel博士就新型口服抗凝药的相关问题进行了深入的探讨。医脉通小编对此进行了编译报道，详细内容如下：

Robert A. Harrington博士：大家好，我是来自斯坦福大学的Bob Harrington。我和我的老朋友、前同事Manesh Patel现在在华盛顿特区。Manesh Patel来自杜克大学，他是杜克健康系统介入性心脏病学的主管。

这一周，我们忙于参加“经导管心血管疗法”会议。不久以前，我们还参加了“欧洲心脏病学会”的会议。我们将讨论一些介入治疗专业人员十分关心的事情，那就是新型口服抗凝药（NOACs）。

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为了完全彻底地了解这一切，你还作为协作中心主管研究员参与了ROCKET AF（利伐沙班用于房颤患者卒中预防的III期临床研究）研究。

Manesh Patel博士：是的，那个经历很棒，而且显然我们从这些试验中获益匪浅。

Harrington博士：让我们大体介绍一下新型口服抗凝药的整体情况。不论是直接凝血酶抑制剂还是X因子抑制剂，其研究数据都一致地说明了新型口服抗凝试剂疗效优于华法林。

Patel博士：接下来，我们将列举许多证据。我要提醒大家，在长达50年的时间里，华法林都处于主导地位。我们曾尝试过不同的试剂，但与华法林相比，我们无法证明任何一种试剂不比它差。现在，我们一直在争论，看哪种药物更具优越性。过去的10年里获得的关于对房颤患者进行抗凝治疗的数据比前50年所获得的都要多。

Harrington博士：如果你看了关于华法林的数据和系统概述，你会发现普遍引用的一项是“降低了67%的风险”，这个值很了不得，因为心脏病领域中，患者病情和卒中差不多严重的情况下，没多少药物能降低67%的风险。

Patel博士：确实如此。华法林十分有效。但是，如果你查看那些导致患者住院治疗的前10种药物时，华法林也排在第一。

Harrington博士：那是因为华法林在临床中的使用很复杂。

Patel博士：我们从这些试验中学习到了很多。第一，同时对患者也是最关键的一点是，和华法林相比，所有的新型口服抗凝药似乎都能降低颅内出血（ICH）的风险。这种数据更偏向于指出华法林的危害，而不是新试剂的功效。

Harrington博士：我们开始分析这些试验，发现这点确实是新型口服抗凝药最突出的特点，而且就像你所说，所有试验过程得出的结论都是这样。

Patel博士：如果你和患者谈论净临床效应问题，所涉及的就不仅仅是降低卒中风险，还有发病率和死亡率。所有的新型口服抗凝药都有可能降低死亡率，有一些药物在降低出血风险方面效果更好。

我们发现，新型口服抗凝药可能有两方面疗效。一是能降低卒中风险，但是如果仔细研究，会发现降低的主要是出血性卒中的风险，即降低颅内出血的风险。对患者而言，这个区别至关重要。

Harrington博士：关于新型口服抗凝药，有一个事实让我感到困惑，它们可以降低颅内出血的风险，但是却会增加其他出血的风险。当然不是所有的新型口服抗凝药都会出现这样的情况，而且在所有试验中，情况也并非始终如一，但是确实，胃肠出血风险确实有所上升。一种类型的出血风险降低了，但更多其他类型的出血风险却增加了，为什么会出现这种情况呢？

Patel博士：这就是我们所说的“粘膜出血”，发生于胃肠、鼻、泌尿生殖系统的出血以及所有的碰伤、擦伤。我们认为这些可能和新型口服抗凝药有关，也许和药物的浓度或者谷值有关。“欧洲心脏病协会会议”公布的结果表明，使用依度沙班类药物的患者反应较好，但我认为产生这种差异是由于血－脑屏障的存在。虽然有许多假说，但疗效差异可能在于，使用华法林时，如果穿透血－脑屏障的药物超量了，就会导致了颅内出血比例增高。 

Harrington博士：回到纤维蛋白溶解领域，多年来我一直对某个情况特别关注，在使用这些新型口服抗凝药以后，为什么有的患者出现颅内出血，有的患者却没有；为什么有的药物会增大颅内出血风险，有的却不会？对此我们还不大了解，对这些药物的研究，我们仍处于初级阶段。

Patel博士：没错。我们分析了ROCKET AF研究，也参考了其他团队的分析报告。每个团队在他们的试验中都提出了颅内出血预测因子。有趣的是，对颅内出血风险的调控不如想象的有效。传统上，如果患者的国际标准化比值（INR）是6.0或7.0，你会认为患者可能发生颅内出血，但当你回顾那些实际发生了颅内出血的患者，你会发现他们中许多人长期处于有效血药浓度范围内。即使国际标准化比值正常，有些患者也会出现颅内出血。

Harrington博士：我参与了阿哌沙班急性冠状动脉综合征试验，但这个试验最终由于患者过量出血（包括颅内出血）而终止。令人不安的是，发生颅内出血的不止是少数老年患者。出血不仅发生在我们认为的高危患者中，还发生在其他患者身上。

Patel博士：那些患者很可能使用了辅助试剂。

Harrington博士：是的；几乎全部患者都使用了阿司匹林，及大量氯吡格雷。

Patel博士：在房颤患者中，那种剂量的阿哌沙班有很好的疗效，因此可能是剂量的问题。使用正确的剂量，能有效地降低颅内出血风险，并且很可能也能降低胃肠出血的风险。

Harrington博士：一箭三雕，对吗？使用那种剂量，你可以同时降低卒中、死亡率和出血。可见剂量是十分重要的。

Patel博士：就是剂量的问题。试验中出现出血情况较多，结果决定终止治疗。这是试验设计问题。在这些试验中，患者停止该剂量的药物后以后，研究人员做了治疗意向分析，结果显示这些患者最终只能选择华法林。患者不再使用新药。因此，停用药物也会引发许多发现。你停药了吗？为什么停？你对这些患者随访了多久？在更年老、病情更严重的患者群体中，一些患者参与了长期随访，因此某种程度上，对药物剂量的调查研究可能会引出新的结论。这个试验就是个好例子。

Harrington博士：你提出了我们应该注意的问题：做间接比较。这四种药，在我看来，其疗效和华法林一致。在试验设计上存在不同的方案。选用不同的剂量，药物在抗凝相对水平（药效动力学问题）上可能也存在差异。

Patel博士：在这个领域，目前最新的数据来自对依度沙班的研究。研究者研究了2600名患者，采集血样，分析血谷浓度及一个月的Xa因子水平，然后收集数据。曲线很好的显示了颅内出血的剂量/响应的线性关系，表明这是一个华法林效应。剂量和出血之间有直接的关系，但是程度有所不同，这告诉我们导致患者出血还有其他因素——既有患者的个体差异，也可能患者同时使用了其他药物。

至于是否能显著降低卒中风险，这一点尚不明确。每一种新型口服抗凝药都可能有疗效，但是我们还不能较好的预测这些药物在直接药物代谢动力学/药效动力学（PK/PD）上的效果。对此我会非常谨慎。

Harrington博士：在“欧洲心脏病协会会议”上，心肌梗塞溶栓组展示了他们的数据，当时我们两个也在那个组。他们的分析简洁明了，但是他们的数据也提出了一个问题：有没有必要监测这些药物的使用？以前，我们认为没必要。但是现在人们认为，“也许应该。”

Patel博士：我对监测患者的Xa因子含量或其他指标仍持保守态度。一些精英指导了对这些药物的一期、二期、三期研究，他们尝试降低一半用量，并得到了相同的药物浓度。可是事实并非如此。

你预测的PK/PD值并不等于你所得到的真实值。即使你的监测已经非常深入了，其结果和临床数据也不一定有关。我们之所以做了18000至20000患者试验，就是为了理解这些剂量药物是如何发挥作用的，因此我不会轻易改变这种方式。

Harrington博士：反面观点认为你研究的是大量患者群体，但现在需要了解剂量对个人的疗效，即将剂量个人化。

Patel博士：诚然，而且我们知道将剂量个人化是为了应对不同患者的不同肾功能状况。这确实是一个目标。如果你想要将剂量个性化，那么你必须调整那些已知的可以个性化的因子，而且应该有理论依据支撑。

关于CHA2DS2VASC 评分我们听过很多。如果我知道你的年龄、体重、性别，以及一点脉管系统及肾功能的信息，我很可能可以充分了解你的脉管系统存在的风险。实际上，肌酐清除针对的就是这种情况，也就是所谓机体如何代谢药物。

在许多方面，如果你回顾分析所有试验，可以发现肾功能不良的患者，其卒中、出血风险更高，即在肌酐清除率<50mL/min的患者中，药物剂量是十分关键的。

Harrington博士：总而言之，关键问题还在心脏病学，因为我们的患者中很多都有慢性肾脏疾病。

Patel博士：心衰患者大多会发生房颤，而且使用了利尿剂。他们住院时肾功能就已经受损了。那种情况下很难“确保你使用了正确剂量的药物”

除了药物说明指出的那些问题，在肌酐清除率<30mL/min的患者中都没有使用过这些新型抗凝药，因此在血液透析方面还没有什么证据。对这一患者群体用新型抗凝药，我认为必须非常谨慎。

Harrington博士：我们将在那些领域进行试验。

Patel博士：那些是研究人员将要研究的重要领域。目前没有针对华法林的大型试验。我们仅有临床应用史，但是，临床使用中并没有大量使用新型口服抗凝药。即使我们获得了那些数据，也会发现，50%的病人没有使用华法林，用新型抗凝药的病人就更少了。

Harrington博士：我们必须做的更好。在心血管医学药物使用中最引人注目的发现之一就是，抗凝作用能有效降低房颤患者卒中的风险，然而我们仍未能充分利用这些药物。

Patel博士：在2006年，我们可能会认为ROCKET（利伐沙班用于卒中预防的III期临床研究）， ARISTOTLE（阿哌沙班用于卒中或全身性栓塞的研究）, or ENGAGE(依度沙班与华法林对房颤、卒中及体循环栓塞的研究)分析的结果是一个完美的全垒打。我们可能会说我们将要改变医学。人们说华法林疗效十分显著，但使用却十分复杂。现在，我们有更方便的药物可以使用——即使仍存在一些费用问题，但是卫生系统正在努力使患者能够用上这种药——但是现在仍有40%~50%的患者没有接受抗凝血治疗。

如果我们颠倒一下，我给你关于华法林的数据，过去二十年关于新型口服抗凝药的数据也摆出来，如果这样，华法林还能得到批准进入临床使用吗？我们为什么还会用这种药？

Harrington博士：确实，华法林临床使用上，很难把握，你的意思是我们需要关注临床试验数据。

这是一场十分愉快的交谈，我能和您聊上一整天。十分感谢您的加入。我希望这场讨论能帮助人们开始考虑在房颤患者的治疗中使用新型口服抗凝药。

医脉通编译自：NOACs: Maximizing Benefits, Minimizing Risk.Medscape. October 16, 2014