癌症患者应注重静脉血栓栓塞的预防

‍‍‍‍

癌症患者静脉血栓栓塞的风险是普通人的4～7倍。某些实体瘤和血液癌的患者风险很高。且接受放化疗、手术、发生癌症转移和有遗传性血栓栓塞倾向的患者的风险就更高了。研究表明，这种作用产生的机制可能包括肿瘤产生的黏蛋白、接触组织因子、接触微粒、半胱氨酸蛋白酶导致凝血酶形成和局部缺氧。静脉血栓栓塞是癌症患者的第二大死因，同时存在两种情况的患者的总死亡数增加。一个研究显示，癌症并血栓栓塞的患者的1年存活率是癌症不伴血栓栓塞的患者的1/3。癌症相关血栓栓塞的发生率上升，很可能是因为治疗效果的提高导致了患者的生存期延长，治疗方法更具侵袭性，容易导致血栓栓塞，人口老龄化、影像学检查技术的提高和筛查频率的增加提高了静脉血栓栓塞的发现率。

静脉血栓栓塞的意识已经显著提高。2008年政府部门号召采取行动预防深静脉血栓栓塞和肺栓塞后，创建了评估这种情况发生的项目。医学研究所宣布医院获得性静脉血栓栓塞是一种医疗事故。该卫生保健研究和质量控制机构称，预防静脉血栓栓塞是提高患者安全所能采取的最重要的措施。关节置换术后预防静脉血栓栓塞的作用是毋庸置疑的，因此，医疗保险和医疗补助服务中心宣布这是一种在医院获得的疾病，对于赔偿有不利影响。

尽管数据有限，但是支持对大多数住院的癌症患者和癌症术后的患者进行预防性抗凝治疗。然而，对能走动的癌症患者进行经验性抗静脉血栓栓塞预防用药仍然是有争议的。关于预防静脉血栓栓塞样本量最大的试验——PROTECHT（化疗期间预防静脉血栓栓塞）试验和SAVE-ONCO试验显示，预防用药后化疗的癌症患者静脉血栓栓塞的发生率明显下降。静脉血栓栓塞风险较高的患者（例如胰腺癌患者）的小样本试验显示，预防用药后，静脉血栓栓塞的发生率大幅下降。然而，还未仔细研究预防用药对发病率、死亡率和费用的影响。

静脉血栓栓塞风险和发生率

癌症患者静脉血栓栓塞的风险不同，其影响因素很多，包括癌症的类型、治疗以及有无合并疾病。Khorana和他的同事们应用包含大约2700位癌症患者的前瞻性观察试验的数据制作了一个风险评分模型（表1）。得分的范围为0～7分，分数越高表明静脉血栓栓塞的风险越高。从这一模型中可以看出，随访时间的中位数为2.5个月，低危患者（0分）静脉血栓栓塞发生率为0.3%，中度危险的患者（1或2分）静脉血栓栓塞发生率为2.0%，高危患者（≥3分）静脉血栓栓塞发生率为6.7%。随后Khorana等人进行的效度研究以及其他人进行的研究都确认了该模型判断癌症患者静脉血栓栓塞风险高低的能力。

PROTECHT和SAVE- SAVE-ONCO临床试验中，癌症患者被随机分配到预防静脉血栓栓塞组和安慰剂组，但是未根据静脉血栓栓塞风险将患者分层。在这两个临床试验中，安慰剂组患者静脉血栓栓塞的总发生率很低，粗略估计在3%～4%之间。PROTECHT试验将1150位能走动的患者随机分配到低分子肝素预防组和安慰剂组。与安慰剂组相比（3.9%），低分子肝素预防组患者动静脉血栓栓塞的发生率（2.0%）下降了50% (P=0.02)。SAVE-ONCO试验将3212位可以走动的、化疗后的局部晚期实体瘤或转移性癌症患者随机分配到预防剂量的semuloparin组和安慰剂组。Semuloparin组患者静脉血栓栓塞的总发生率为1.2%，而安慰剂组患者静脉血栓栓塞的总发生率为3.4%(风险比，0.36；95%置信区间，0.21-0.60；P小于0.001)。

最近的一个包括医疗保健索赔数据库中27479位患者的真正的世界性的回顾性分析提示，实际上静脉血栓栓塞的发生率比临床试验中报道的要高。这一分析与PROTECHT和SAVE-ONCO试验中的结果相似，这两个试验分别评估了开始化疗后3.5个月和12个月的静脉血栓栓塞发生率。报道称，化疗后3.5个月时静脉血栓栓塞的发生率为7.3%（4.6-11.6%），随着时间的增长，在12个月时可以达到13.5%。与临床试验中报道的数据相比，研究中静脉血栓栓塞发生率的增加的原因包括：可能临床试验中选取的患者为低危患者，以及这一回顾性分析历时较长，发现了很多无症状的静脉血栓栓塞的患者。然而，另一个回顾性分析显示，75%的诊断时无症状的肺栓塞癌症患者其实都有胸部症状，只是我们以前将其归结为癌症或治疗所产生的症状。有研究比较了偶然发现的肺栓塞患者和有症状的肺栓塞患者接受抗凝治疗后静脉血栓栓塞的复发率、出血率和死亡率，结果显示两组的结果没有显著性差异。两个研究都确认了，偶然发现的肺栓塞患者从抗凝治疗中获益的程度与有症状的肺栓塞患者相同。

尽管预防性抗凝治疗可以明显降低可以走动的癌症患者静脉血栓栓塞的相对风险，但是其绝对风险的差异很小，没有研究显示预防性抗凝治疗可以延长生存期。癌症患者抗凝治疗后的出血风险比一般人群要高。PROTECHT和SAVE-ONCO试验中预防性抗凝治疗组和安慰剂组患者小出血点的发生率相似。PROTECHT试验检测不出大出血的差异。SAVE-ONCO试验中，与安慰剂相比，预防性抗凝治疗不会增加大出血的发生率。

可以走动的癌症患者静脉血栓栓塞风险增加的因素包括：长时间的固定、激素的应用和血管生成抑制剂的使用等。关于血栓预防的其他已知的风险因素包括：深静脉血栓的病史、肿瘤或腺瘤压迫血管以及遗传性血栓倾向。例如，在我的诊所中，有深静脉血栓病史并需要应用三苯氧胺治疗的癌症患者、有深静脉血栓栓塞家族史的癌症患者和存在因子V Leiden突变的癌症患者都会应用预防性抗凝治疗。存在癌症转移的患者、有致命性肺栓塞病史或下肢广泛深静脉血栓病史的癌症患者、临床上存在肿瘤明显压迫大静脉（例如下腔静脉、肝、门静脉、锁骨下静脉、髂静脉和其他类似的静脉）的患者应该考虑预防静脉血栓栓塞。血液系统癌症和胰腺癌患者静脉血栓栓塞的风险相似，然而因为血液系统癌症往往牵涉骨髓并且会应用有骨髓抑制作用的化疗，其出血的风险更高。一般这些患者都不会被纳入癌症患者预防静脉血栓栓塞的临床试验中，但是这些患者会从个性化静脉血栓栓塞风险评估以及风险、效益讨论中获益。关于静脉血栓栓塞的预防用药推荐详见表2。

对癌症患者出血风险的担心是有情可原的，但是预防剂量的抗凝药物所致的出血应该比急性静脉血栓栓塞足量抗凝治疗所致的出血要少。应该对同时接受化疗和预防静脉血栓栓塞的、可以走动的癌症患者进行密切监测，如果出现肾功能或血小板计数改变，提示出血风险增加，就应该停用抗凝药物。所有指南都提示，如果血小板计数小于50000/ml，就应该停用抗凝药物。但是对于高危的患者而言，如果血小板计数大于30000/ml，可以考虑继续应用预防性抗凝治疗。对于静脉血栓栓塞风险高的患者（例如需要应用来那度胺治疗的、出现致命性的肺栓塞的骨髓瘤患者，以及血小板减少的或最近出现大出血的肺栓塞患者），可以考虑应用创新性的给药方案（例如每隔一天用一次）。

相关指南

美国胸科医师学会、美国临床肿瘤学会和美国国立综合癌症网络所制定的指南有微小的差异，但是所有的指南都不支持对大多数可以走动的癌症患者常规进行预防静脉血栓栓塞治疗。但是需要应用沙利度胺或来那度胺化疗或地塞米松的多发性骨髓瘤患者是个例外。

报道称，这些患者静脉血栓栓塞的发生率为23%～75%。推荐使用依诺肝素（每天40mg皮下注射）或华法林（国际标准化比率不同，ASCO指南推荐应用1.5，NCCN和ACCP指南推荐应用2.0～3.0）。对于静脉血栓栓塞风险高的患者（例如Khorana评分大于等于3或胰腺癌、肺癌或胃癌的患者），ASCO和NCCN指南推荐与每个患者交流预防性抗凝治疗的风险和益处，ACCP指南推荐使用低分子量肝素或普通肝素预防。

结论

静脉血栓栓塞可以使所有患者的并发症、死亡率和治疗的复杂程度增加。但是癌症患者中，这些并发症也可以导致延误手术、化疗时间，足量抗凝治疗还会导致出血风险增加。对符合治疗条件的、可以走动的高危癌症患者进行预防急性静脉血栓栓塞治疗可以改善患者的预后。未来需要做进一步的研究来评估预防用药对癌症并发症、死亡率和治疗费用的影响。

医脉通整理编译（点击下载原文全文）

‍‍‍‍