综述：降低LDL-C水平对糖尿病患者有何益处？
2012-04-01 00:00:00来源：医脉通阅读：33次
前言：糖尿病在心血管方面的危险相当于冠心病，冠心病最终会进展为心肌梗死，甚至会发生心血管原因死亡。为了降低冠心病风险，在糖尿病患者的治疗策略中，除了需要改善血糖控制，还需要进行强化降脂治疗。因为多项研究表明，对糖尿病患者进行降脂治疗，能够有效减少心脏事件发生的数量。LDL-C<100 mg/dl，是糖尿病患者血脂治疗最重要的目标。目前有多种降脂药物可供选择，就降低LDL-C水平而言，他汀类药物是首选。然而，其中仍有一些问题不很清楚。以下是来自西班牙瓦伦西亚大学附属医院 塞尔希奥博士等的临床综述，将介绍并讨论降低LDL-C水平对糖尿病患者的治疗意义。
糖尿病和心血管疾病
糖尿病是一种非常普遍的非传染性疾病，它可增加患者的心血管疾病发病率和死亡率。因此，糖尿病是一个严重的公共卫生问题。和非糖尿病患者相比，糖尿病患者的心血管疾病(CVD)风险更大。同样，糖尿病患者的动脉粥样硬化风险也较高，预后更差，明确CVD风险较高。此外，尽管进行了降脂治疗，和非糖尿病者相比，糖尿病患者的主要心脏事件发生率仍较高。和非糖尿病者相比，糖尿病患者的CVD原因死亡率增加2~4倍。许多研究已经证明，就整体的冠心病(CHD)事件发生风险而言，有心肌梗死(MI)既往史的非糖尿病患者和否认MI既往史的糖尿病患者类似。因此，糖尿病被认为等危于CHD。
很多研究已经证实，在1型和2型糖尿病患者，良好的血糖控制能使微血管并发症显著减少。然而，强化血糖控制是否同样能够使大血管病变和主要心血管事件减少，目前仍不清楚。后续的研究结果表明，强化血糖控制可以降低远期心肌梗死和心血管原因死亡发病率。相比之下，ACCORD试验和ADVANCE试验的结果表明，强化血糖控制至接近正常血糖水平，对心血管结局并没有显著影响，甚至还可能产生不利影响。另外，2型糖尿病和心血管疾病的其他危险因素有牵连。鉴于此，CVD是死亡首要原因也不难理解。不同的指南都会认识到以下这点，即，糖尿病是心血管疾病发病率和死亡率的一个强有力的独立危险因素。因此，减少糖尿病患者的冠心病风险，需要多途径策略来管理所有的致动脉粥样硬化风险因素。事实上，在减少大血管并发症方面，适当控制高血压或血脂异常，和进行血糖控制同等重要。
在2型糖尿病患者，血脂异常是心血管疾病重要的风险因素之一。糖尿病和动脉粥样硬化的共同特点包括：高甘油三酯血症，低HDL-C浓度，存在小而密的LDL颗粒。
降低LDL-C水平可使用降脂药物治疗。有证据显示，无论有无糖尿病，他汀类药物都可降低CVD发病率和CVD原因死亡率。指南建议，糖尿病患者血脂异常的干预，首选他汀类药物。但是，一些问题仍未清楚。例如，所有糖尿病患者都适合他汀类药物吗?所有糖尿病患者都有必要进行强化降脂治疗吗?和非糖尿病者相比，糖尿病患者使用他汀类药物获得的益处，多还是少?
因此，下面我们就降低LDL-C水平对糖尿病患者的益处问题，进行一系列讨论。
血脂异常的治疗
在糖尿病患者，高血糖和血脂异常在CVD进展中发挥着重要的作用。为了降低糖尿病患者的冠状动脉疾病风险，除了改善血糖控制，还需要进行强化降脂治疗。
在降脂治疗中，降低LDL-C水平是最重要的目标(而不是高甘油三酯血症)，因为它和心血管疾病风险预测因子的相关性最密切。此外，降低LDL-C的益处明显高于其他血脂参数。例如，LDL-C每降低1mmol/l，心血管风险减少22%。另一方面，HDL-C每增加0.1mmol/l(4mg/dl)，心血管风险只减少15%。而甘油三酯这方面的数据仍具有争议。
目前全球各组织制定的指南，包括美国国家胆固醇教育计划成人治疗组指南标准(NCEPATP)Ⅲ，美国糖尿病协会(ADA)，加拿大糖尿病协会和英国国家卫生医疗质量标准署(NICE)，针对糖尿病患者的CVD预防和管理，都建议把降低LDL-C水平作为首要目标，其次的治疗目标是增加HDL-C水平和降低TG水平。
这些指南建议，对于那些否认CVD的糖尿病患者( C V D 高危患者) ， L D L - C 的目标值<100mg/dl。对于那些已有CVD的糖尿病患者，LDL-C的目标值<70mg/dl。在甘油三酯升高的情况下，以non-HDL-C或载脂蛋白B作为治疗目标可能会更合适(表1)。
一些流行病学和前瞻性研究已经证明，LDL-C和CVD有直接关系。目前临床有多种降脂药物可以选择。干预性研究已经证明，他汀类药物在显著降低心血管事件和心血管原因死亡方面，远远优于其他降脂药物。事实上，为了达到LDL-C<100mg/dl的治疗目标，ADA建议首选他汀类药物，而贝特类、烟酸、胆汁酸螯合剂或胆固醇吸收抑制剂(如，依折麦布)可作为联合用药时的备选药物。
他汀类治疗
他汀类药物属于羟甲戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂。此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)的LDL受体数量和活性增加。他汀类药物通过剂量依赖方式可降低LDL-C水平幅度达20%～55%。他汀类也可使TG轻度减少(7%～30%)，使HDL-C轻微上升(5%～10%)(表2和图1)。
图1 不同他汀类药物降低LDL-C血药浓度的比较
来源于Law MR等进行的研究。该研究评估了3个荟萃分析，旨在确定不同种他汀类药物降低LDL－C血药浓度的差异性。
前瞻性随机试验已证明，他汀类对需要CHD一级和二级预防的人群具有良好有效性、安全性和耐受性。例如，CTTC(the Cholesterol Treatment Trialists Collaborators)荟萃分析共纳入了14项他汀类药物相关试验，涉及到90,056名受试者，每名患者给予他汀类39mg/dl(1mmol/l)来降低LDL-C水平，结果显示，他汀类治疗组的心血管事件减少21%，冠心病事件减少23%。此外，最近发布的CTTC后续荟萃分析表明，针对LDL-C强度更大的强化治疗(在安全范围之内)，可进一步降低患者的主要血管事件(心脏病发作，血运重建和缺血性中风)年发生率。
此外，一些试验表明，在不同人群，他汀类药物都能有效减少心血管疾病风险。ScandinavianSimvastatin Survival Study是相关的首项研究，该研究共纳入有心肌梗死或心绞痛既往史的202名糖尿病患者，经降低胆固醇治疗后发现，辛伐他汀可使主要冠心病事件风险降低55%(和安慰剂组相比)。后来，使用新的糖尿病诊断标准(≥7.0mmol/l)和空腹血糖受损诊断标准(6.0～6.9mmol/l)后，一项较大型的队列研究，纳入了483名确诊的糖尿病患者(其中251人使用辛伐他汀治疗)和678名空腹血糖受损患者，结果证实，使用辛伐他汀降低胆固醇，能使糖尿病患者在CHD事件上获益。此外，空腹血糖受损受试者也显示了CHD事件上的益处。
不同的他汀类相关试验结果显示，和其他患者群体相比，有CHD既往史的糖尿病患者在减少心血管事件方面更显著。就糖尿病患者使用他汀类有心血管方面益处而言，大多数研究并没有进行专门评估(见表3)。例如HPS研究。该研究共纳入20,536名英国成人，受试者被随机分配到辛伐他汀组(40mg/d)或安慰剂组，为期5年。其中有5,963人(有1,816人是女性)是2型糖尿病患者。结果显示，辛伐他汀组的主要血管事件(主要冠脉事件，中风或血运重建)发生率减少22%。这些结果独立于年龄、性别、血脂浓度、2型糖尿病病程和糖化血红蛋白水平。
首个旨在评估糖尿病患者使用他汀类药物(降低LDL-C)的益处的研究，是CARDS试验。该研究属于初级预防研究，共纳入了2,838 名2型糖尿病患者，被随机分配到阿托伐他汀组(10mg/d)或安慰剂组。该试验因阿托伐他汀对CVD的益处，比预期提前2年结束。研究结果表明，阿托伐他汀可使受试者的LDL-C水平降低40%左右，并且在非糖尿病受试者中也观察到类似的益处。相对于安慰剂组，阿托伐他汀组的主要心血管事件风险降低37%，中风风险降低48%。同样，ASCOTLLA试验的结果显示，阿托伐他汀组(10mg/d)减少CVD事件风险达到20%以上。
相反，有几项研究结果并未显示他汀类药物对糖尿病患者有C V D 方面的益处。例如，ASPEN试验(纳入的受试者是2型糖尿病患者)和ALLHAT-LLT试验(共纳入3,500多名糖尿病患者)，结果都未能证明，他汀类药物能显著降低糖尿病患者的CVD风险。同样，4D试验结果也显示，接受血液透析和阿托伐他汀的2型糖尿病患者，对CVD原因死亡并没有显著影响。
总之，CARDS试验、HPS试验和ASCOTTLLA试验结果都清楚地表明，他汀类药物能使糖尿病患者在CVD方面获益。
还有一个重要的问题，涉及到他汀类药物的剂量。强化降脂治疗对所有糖尿病患者都是必要的吗?LDL-C的目标值<100mg/dL还是<70mg/dL?最近，一些他汀类药物相关试验比较了不同程度的强化降脂治疗。受试者人群是有CHD既往史的患者，目的旨在确定额外降低LDL-C是否真的能带来额外获益。例如，A-to-Z 试验、PROVE-IT试验、TNT 试验、IDEAL 试验和SEARCH试验，它们都给予了受试者高剂量的他汀类药物，以使LDL-C水平在100mg/dL～70mg/dL范围内;结果显示，受试者的心血管事件和血管原因死亡事件显著减少。AVERT试验纳入了341名建议经皮血运重建技术(PCI)干预的稳定性冠心病受试者，被随机分配到阿托伐他汀组(80mg/d)或PCI手术组。经18个月随访后显示，阿托伐他汀组在降低缺血事件发生率方面的效果，类似于甚至优于PCI手术组。
此外，REVERSAL试验、ASTEROID试验、METEOR试验和ARBITER试验的结果都显示，LDL-C水平接近70mg/dL时，颈动脉粥样硬化斑块进展发生逆转。然而，这些研究(AVERT、REVERSAL 和 ARBITER)虽然显示了阳性结果，但是，和整体人口相比，糖尿病患者人群的获益还是较少。不过，根据以往的数据，LDL-C水平，和动脉粥样硬化进展逆转之间呈强相关关系。因此，LDL<70mg/dL的治疗目标，对心血管高危患者(如，糖尿病患者)还是适用的。
此外，如果患者使用最大耐受剂量的他汀类药物治疗后，血脂仍没有达标，那么，降低幅度达基线LDL-C水平的30%～40%，也是可以接受的。
治疗上的安全性是一个必须考虑的问题。试验数据表明，高剂量他汀类药物(阿托伐他汀80mg/d，或，辛伐他汀40mg/d)是安全的，并不会造成显著的不良影响。肌肉相关不良事件和转氨酶水平升高都不常见，高剂量时，肌肉相关不良事件和转氨酶水平升高的发生率并不比普通剂量时来得高。因此，为了达到治疗目标值，在需要的时候，没有任何理由避免高剂量他汀类药物的使用。
需要讨论的另一个重要问题是，通常所说的他汀类药物的“多效性”是否和临床相关。已证明，他汀类药物在CVD一级预防和二级预防中有效。然而，有证据表明，CVD风险的减少不仅仅依赖于胆固醇水平的降低。除降脂作用外，他汀类药物被证明有改善血管内皮功能、提高动脉粥样硬化斑块稳定性、减少氧化应激和炎症的作用。他汀类药物的这些作用可能都和它的降脂作用相关。但是，我们仍需要更多研究做出有效评估。
另一方面，相关的不同试验都提出了关于长期使用他汀类药物的安全性问题。有人对13项临床试验进行了荟萃分析，共涉及91，140名受试者(其中有4，278名是糖尿病患者)，平均随访4年，结果显示，他汀类药物对血糖控制和糖尿病发病率有潜在的影响。它的这种绝对风险是较低的;相对于它的减少冠脉事件的作用，它的这种相对风险也是较低的。因此，临床实践的建议同样适合CVD中危或高危人群，也适合有CVD既往史的人群。
另一个重要的问题是，所有成人糖尿病患者在确诊之日起是否就需要开始他汀类药物的治疗。据最近出版的ADA医疗护理标准，在存在明确CVD的糖尿病患者，无论基线血脂水平，在生活方式干预的基础上应尽快起始他汀类药物治疗。ADA指南还建议，对于否认CVD既往史但年龄超过40岁且至少有一个CVD风险因素的患者，也应起始他汀类药物治疗。对于低风险患者(40岁以下，否认CVD既往史)，如果LDL-C>2.6 mmol/l，也应起始他汀类药物治疗。AHA也给出了类似的建议。虽然大家都认为，并非所有的糖尿病患者都在相同的CVD风险层，是，如果给予他汀类药物治疗(以降低LDL-C水平)，那么在广泛人群(包括糖尿病患者)，都会表现出CVD事件风险显著降低。不论基线血脂水平或基线其他特征，一般建议所有的糖尿病患者(CVD高危患者)应起始他汀类药物治疗，治疗目标是LDL-C<100mg/dl或<70mg/dl。
综上所述，根据目前的指南，所有糖尿病患者应遵循以上这些建议。但是，考虑到2型糖尿病患者的胰岛素抵抗，动脉硬化相关性血脂异常也是其特点。在1型糖尿病患者，在血糖控制良好的情况下，不应出现血脂异常。然而，流行病学证据表明，1型糖尿病患者(尤其是合并肾病的糖尿病患者)的CVD风险增加2～20倍。此外，已观察到，在1型糖尿病儿童和青少年的生命早期阶段，CVD风险因素就开始积累。大多数他汀类药物相关试验是在2型糖尿病患者中进行，因此相关的1型糖尿病信息缺乏。在HPS试验的亚组分析中，纳入的5,963名糖尿病患者中只有615人是1型糖尿病患者。这项研究的结果表明，在辛伐他汀(40mg)降低大血管事件风险效果方面，2型糖尿病患者和1型糖尿病患者类似。CTTC荟萃分析共纳入1,466名1型糖尿病患者，结果显示，和2型糖尿病比，1型糖尿病和大血管事件的相关性更为密切。
总之，目前一致认为，CVD预防相关的降脂治疗，首选他汀类药物。他汀类药物类型和剂量的选择，取决于需要达到的LDL-C目标值。虽然有些问题仍有待讨论，但大多数研究人员认为，在二级预防时，应尽可能降低LDL-C水平，心血管事件后应尽早起始他汀类药物治疗(在没有禁忌症的情况下)。CVD初级预防时的LDL-C目标值存在更多争议。
依折麦布(Ezetimibe)
依折麦布属于胆固醇抑制吸收剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它通过作用于胆固醇转运蛋白来抑制肠道内胆固醇的吸收。并且，依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，不影响他汀类药物浓度，二者合用不会发生有临床意义的药物间的相互作用，安全性和耐受性良好。
依折麦布单药治疗时，可降低LDL-C水平达18%～20%，对HDL-C影响最小(1%～3%)，适度降低TG水平(<10%)。依折麦布有良好的安全性和耐受性。依折麦布和他汀类药物的联合用药，是降低LDL-C水平重要的治疗方法。
但是，极少有数据证明，依折麦布和他汀类药物的这种组合有预防CVD事件的作用。例如，ENHANCE试验纳入的受试者都有家族性高胆固醇血症，分为他汀类药物单药治疗组和他汀类药物联合依折麦布治疗组，为期24个月，结果显示，尽管联合治疗组降低LDL-C的幅度较大，但是两组在平均颈动脉内膜中层厚度(IMT)值方面未显示显著差异性。SANDS试验纳入的受试者是否认CVD既往史的2型糖尿病患者，分为他汀类单药治疗组和他汀类药物联合依折麦布治疗组，旨在比较两组LDL-C对颈动脉IMT影响的差异性;当最大耐受量他汀类药物无法使LDL-C降到目标值时，替换为依折麦布。结果显示，当两组的LDLC≤70mg/dl，和单药治疗组相比，联合治疗组在颈动脉IMT方面有更多益处。另一方面，SHARP试验共纳入9,438名慢性肾病患者，其中有3,056名患者存在血脂异常，结果显示，和安慰剂组相比，辛伐他汀和依折麦布联合治疗组在预防主要心血管事件方面能使高危人群有更多益处。
虽然临床在使用依折麦布方面仍存在一些疑惑，但它仍有一定的治疗效果。当他汀类单药使用无法使患者的LDL-C达标时，可增加依折麦布。
胆汁酸螯合剂(Resins)
胆汁酸螯合剂为碱性阴离子交换树脂，不溶于水。常用的药物包括： 考来烯胺( c o l -estyramine，消胆胺)和考来替泊(colestipol，降胆宁)。此类药物口服后胃肠道不吸收，在肠道以氯离子与胆酸交换，形成不被吸收的多价螯合物随大便排出，阻断胆汁酸的肝肠循环，使胆汁酸不能反复吸收利用。胆汁酸螯合剂是最安全的降脂药物，但因为不被吸收入血，所以副作用主要集中在胃肠道，表现为恶心、腹胀、消化不良和便秘。但它通常表现不良的胃肠道反应。在降脂试验中，胆汁酸螯合剂在最大剂量时，可降低LDL-C水平达15%～21%，并能升高HDL-C水平(3%～9%)和TG(2%～16%)水平。当他汀类单药治疗无法使患者的LDL-C达标时，可选择胆汁酸螯合剂单药治疗，或在他汀类药物的基础上增加胆汁酸螯合剂。
已证明， 消胆胺和考来替泊可有效降低LDL-C和减少冠心病相关死亡。例如，LRCCPPT试验结果显示，消胆胺可减少CHD风险，降低LDL-C水平的幅度达12%。第二代胆汁酸螯合剂考来维仑的胆酸亲和力更大，耐受性更好(和第一代比较)。考来维仑单药治疗(3.8g/d)可使高胆固醇血症患者的LDL-C水平降低幅度达到16%。
此外，胆汁酸螯合剂还有一个重要作用，就是可以降低空腹血糖和糖化血红蛋白水平(0.9%)。因此，伴有高胆固醇血症的糖尿病患者可以使用该类药物治疗。
联合治疗
虽然他汀类药物可降低2型糖尿病患者的CVD事件发生率，但是，事实上，即使患者使用高剂量他汀类药物治疗后已达到最佳的LDL-C目标，心血管事件发生率仍然居高不下。低HDL-C水平和高TG水平(糖尿病血脂异常的特点)，即使在LDL -C水平非常低的情况下，都有可能增加CVD事件的剩留风险。因此，在他汀类药物治疗的基础上联合其他降脂药物治疗是合理的。事实上，根据目前的指南，针对CVD高危患者的有效降脂治疗策略，治疗目标不仅在LDL-C，还应把HDL-C和TG作为治疗的次要目标。
糖尿病患者的血脂特点包括，TG、小而密LDL颗粒和载脂蛋白B水平偏高，HDL-C水平偏低。因此，他汀类药物和依折麦布/胆汁酸螯合剂的联合治疗(以使LDL-C达标)，或贝特类和烟酸的联合治疗(以提高HDL-C水平，降低TG水平)，都可使有CVD高危风险的糖尿病患者降低CVD风险。虽然数据有限，但是各种不同的研究已经表明，和他汀类单药治疗相比，他汀类和非诺贝特类联合用药，可显著降低糖尿病患者的LDL-C水平和TG水平，增加HDL-C水平。然而，大多数研究并没有评估糖尿病患者的CVD结局。ACCORD试验(共纳入10,000名2型糖尿病患者)的一项亚组(涉及5,800名患者)研究，分为非诺贝特和辛伐他汀联合治疗组和辛伐他汀单药治疗组，分析结果和我们预期的相反，和单药治疗组相比，联合治疗组患者的CVD事件发生率并没有显著降低。但是，联合治疗组的那些基线TG在200mg/dl以上且HDL-C在34mg/dl以下的患者在CVD方面可获得显著益处。类似的结果在FIELD试验中也被观察到。非诺贝特没有显著减少2型糖尿病患者的冠脉事件(主要终点)发生风险。另一种可能的联合用药是他汀类和烟酸的联合用药。不同的研究表明，他汀类和烟酸联合用药可显著减少主要的心血事件。ARBITER 6-HALTS试验结果显示，烟酸联合他汀类药物治疗在逆转颈动脉内膜中层厚度方面，优于烟酸联合依折麦布的治疗。
未来展望
降脂药物已获准用于减少糖尿病患者的CVD风险。已证明，他汀类药物可使糖尿病患者的心血管事件和心血管原因死亡率显著减少。然而，糖尿病患者的心血管事件发生率仍居高不下。这种存在的CVD剩留风险，要求在他汀类药物治疗的基础上加用其他降脂药物。正在进行的临床试验将有助于进一步澄清这方面的问题。