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突破耐药,延长生存——两例KIT外显子11+17突变的晚期胃肠间质瘤病例分享

2023-09-25 09:32:29来源:医脉通阅读:5次

对于复发转移性胃肠间质瘤(GIST)患者,一线伊马替尼治疗可以带来显著生存获益,但大多数患者都会因继发耐药而复发,多线治疗进展的GIST患者耐药问题更为突出。新型酪氨酸激酶抑制剂(TKI)瑞派替尼凭借独特的作用机制和卓越的疗效,获得CSCO指南推荐用于晚期GIST的四线和二线治疗,为耐药患者带来希望之光。本期医脉通邀请湖北省肿瘤医院叶盛威教授团队分享两例KIT外显子11+17突变晚期GIST诊疗病例,一例患者在多次耐药后经瑞派替尼治疗仍获得6个月无进展生存期(PFS),另一例患者经二线瑞派替尼治疗,PFS超22个月。


病例提供者


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【病例一信息】


患者基本情况


患者,男,51岁。2008年5月,因体检发现盆腔肿物于当地医院就诊。


外院治疗经过:


2008年5月,外院体检发现盆腔肿物一周,遂行剖腹+盆腔肿块切除术,诊断(直肠)GIST,c-KIT 11突变。术后给予伊马替尼400mg/d,2年后自行停药。


2014年12月,外院MRI 检查发现复发,继续行伊马替尼400mg/d治疗。


本院治疗经过


2015年8月,于本院行复发灶切除术,病理诊断(直肠)GIST,约3.8*4.0*4.2cm,核分裂10个/50HPF。基因检测为:c-KIT 11外显子557-558位密码子杂合性缺失,c-KIT 17突变(823位密码子TAT[Tyr]突变为GAT[Asp])。


2016年10月,行舒尼替尼37.5mg治疗。


2018年3月,复查示肝转移,盆腔复发,遂给予瑞戈非尼120mg,并行肝介入治疗(TACE)。


2018年11月,再次行盆腔病灶切除术,术后基因检测为c-KIT 11和17突变


2019年1月,给予伊马替尼400mg治疗。


2019年6月,再次腹腔盆腔复发,进行瑞戈非尼120mg治疗。


2020年4月,复查示盆腔病灶增大,进行伊马替尼600mg治疗。


2021年8月,病情再次进展,换用瑞派替尼150mg/d治疗。治疗期间安全性良好,仅发生1级脱发、肌痛,无2级以上不良反应。2022年2月,复查发现肝脏多发转移瘤,较前增多,提示疾病进展,PFS 6个月。患者因经济原因未行瑞派替尼加量治疗,遂换用舒尼替尼。后因肝转移灶出血,在肝胆胰外科行介入治疗,之后患者病情加重于2023年5月去世。


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图1 瑞派替尼治疗前后疗效评估


诊疗过程总结:


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图2 病例一诊疗经过


【病例二信息】


患者基本情况


患者,女,52岁。2016年3月,患者因进食后左侧中腹部隐痛不适于当地医院就诊,腹部CT检查提示空肠进段管壁增厚并管壁缘团块影考虑肿瘤,患者来我院进一步检查及治疗。


诊疗经过


2016年4月8日,患者行剖腹探查术,术中见空肠起始部肿瘤,侵犯小肠系膜及腹主动脉,肝方叶可见肿瘤性病变,行小肠肿瘤切除术。病理诊断(小肠)GIST,约8.5*8*6cm,伴肝转移,核分裂35个/50HPF。基因检测:c-KIT 11外显子p.k558_G565delinsR突变,c-KIT 17外显子p.Y823D突变,BRCA2 p.E2769突变。


术后给予伊马替尼400mg/d,2020年1月自行停药。


2020年10月,患者出现腹痛,检查肿瘤进展,恢复伊马替尼治疗。


2021年10月,院内复查MRI,肿瘤明显进展,于11月换用瑞派替尼150mg/d,应用至今,期间定期复查,病情稳定。


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图3 瑞派替尼治疗期间的疗效评估


诊疗过程总结:


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图4 病例二诊疗经过


专家点评


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GIST以胃部原发多见,其次是小肠、结直肠等,主要由c-KIT或PDGFRA基因活化突变驱动,靶向药TKI是晚期GIST患者主要的治疗手段。病例一中患者于2008年确诊为直肠GIST,c-KIT 11突变,该突变对伊马替尼较为敏感,遂患者在术后接受伊马替尼治疗。不幸的是,患者于2014年底复发,后续行复发灶切除术,基因检测提示继发c-KIT 17突变。之后患者经过多次舒尼替尼、瑞戈非尼、伊马替尼治疗后均发生进展,此时患者面临极为复杂的耐药困境。


既往研究表明,随着治疗线数的增加,晚期GIST患者的PFS越来越短,瑞戈非尼三线治疗的中位PFS仅为4.8个月1-4。而瑞派替尼凭借其同时抑制“开关口袋”和“活化环”的双重作用机制,可以广泛抑制KIT和PDGFRA突变,克服耐药,在INVICTUS研究5中的四线及以上治疗获得了6.3个月的中位PFS。可以说,瑞派替尼的出现打破了随治疗线数增加晚期GIST患者PFS越来越短的趋势。病例一患者c-KIT 11+17突变,在多次耐药后接受瑞派替尼150mg qd治疗,仍获得6个月PFS,与INVICTUS研究5结果一致,且治疗期间安全性良好。目前瑞派替尼是首个且唯一获批的GIST四线治疗药物,也是国内外指南推荐的四线标准治疗选择。其实,瑞派替尼150mg qd治疗进展后加量至150mg bid治疗仍可带来持续获益,这也是国内外指南推荐的晚期GIST的后线治疗选择之一。遗憾的是,病例一患者当时因经济原因并未接受瑞派替尼加量治疗。随着今年瑞派替尼纳入医保,大幅提升了药物可及性,有望让更多晚期GIST患者能够用得上、用得起这种安全有效的药物。


除了四线及以上治疗,瑞派替尼在晚期GIST二线治疗中的应用也受到研究者和临床医生越来越多的关注。如病例二患者,初诊即为小肠GIST伴肝转移,c-KIT 11+17突变,经伊马替尼辅助和一线治疗进展后,换用瑞派替尼二线治疗取得PFS超22个月的显著疗效。INTRIGUE研究6也表明,瑞派替尼二线治疗伊马替尼耐药GIST患者的疗效与舒尼替尼相当,同时具有更好的耐受性;在KIT外显子11突变人群中,瑞派替尼治疗组显示出PFS更长的趋势,中位PFS为8.3个月 vs. 7.0个月(HR=0.88, 95%CI 0.66-1.16; P=0.36),且客观缓解率(ORR)更高(23.9% vs. 14.6%; 名义上的P=0.03)。基于此,2022年CSCO GIST指南推荐瑞派替尼作为晚期GIST患者的二线治疗之一(II级推荐,IA类证据)。


不仅如此,INTRIGUE研究ctDNA分析7结果显示,在KIT外显子11+17/18突变的GIST患者中,瑞派替尼较舒尼替尼具有更好的PFS(14.2个月 vs. 1.5个月; 风险比[HR],0.22; 95%CI, 0.11-0.44; 名义上的P<0.0001)、ORR44.4% vs. 0%; 缓解差[RD],44.4%; 95% CI, 23.0-62.7; 名义上的P=0.0001)和总生存期(OS,不可估计[NE] vs. 17.5个月; HR,0.34; 95% CI, 0.15-0.76; 名义上的P=0.0061)。因此,最近一项3期、随机、多中心、开放标签的INSIGHT研究8正在进行中,旨在比较瑞派替尼 vs. 舒尼替尼治疗伊马替尼经治KIT外显子 11+17/18突变晚期GIST患者的疗效。综上,鉴于瑞派替尼在KIT外显子11+17突变GIST患者二线治疗中的卓越表现,病例一患者若能在早期二线接受瑞派替尼治疗,或许能够带来更大的获益。


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