2023-09-25 11:58:53来源：医脉通阅读：6次
血管紧张素原是血管紧张素肽的唯一前体，在高血压发病机制中起到关键作用。Zilebesiran是一种长效的RNA干扰治疗剂，可通过降低肝血管紧张素原的信使RNA（mRNA）水平，抑制血管紧张素原的合成，是高血压的治疗靶点。那么，Zilebesiran的疗效和安全性究竟如何？且看Ⅰ、Ⅱ期研究结果。
Zilebesiran Ⅰ期研究
结果显示，单次皮下注射Zilebesiran后，血清血管紧张素原水平和24小时动态血压均呈现剂量相关性下降，并且这种下降持续了长达24周。
研究目的
这是一项由四部分组成的多中心ZilebesiranⅠ期研究，旨在评估Zilebesiran安全性、药代动力学、药效学特征及24h动态血压监测的收缩压和舒张压与基线的变化。A部分和B部分两项研究均为随机、双盲、安慰剂对照研究，分别评估了单次递增剂量（A部分），以及在低盐和高盐饮食条件下的单一固定剂量（B部分）结果。E部分评估与厄贝沙坦联合用药时对降压疗效的影响。
研究方法
在A部分，高血压患者按2:1比例被随机分配至Zilebesiran组或安慰剂组。患者接受剂量递增的单次Zilebesiran或安慰剂皮下注射治疗（10、25、50、100、200、400 或 800 mg）。随访24周。
在B部分，患者在试验开始前的第21天至第8天连续进行低盐饮食（0.23g/d）或高盐饮食（5.75g/d），随后按2：1比例随机分配到Zilebesiran组或安慰剂组（单剂800 mg），并在第43天至56天再次接受相同的饮食方案；以评估800 mg Zilebesiran在低盐或高盐饮食条件下对血压的影响。
在E部分，所有患者都接受单剂800mg的Zilebesiran治疗，在第6周评估24小时动态血压，若收缩压≥120 mmHg，则额外进行厄贝沙坦治疗（300mg/次，每日一次，持续两周）。
研究结果
在入组的107名患者中，有5人出现轻度、短暂的注射部位反应。没有患者因低血压、高钾血症或肾功能恶化需要进行医疗干预。
在A部分，接受Zilebesiran的患者血清血管紧张素原水平与给药剂量呈负相关（第8周时r=-0.56；95% CI: -0.69~-0.39）。单次给予Zilebesiran（≥200mg）与第8周的收缩压（>10mmHg）和舒张压（>5 mmHg）降低相关，且血压水平在全天24h内保持稳定。
在B部分，患者在服用Zilebesiran前进行低盐饮食一周后，平均24h收缩压和舒张压变化分别为-9.1±4.5 mmHg和-2.4±3.1 mmHg；在高盐饮食后血压恢复到基线水平。在服用800 mg的Zilebesira后，接受低盐饮食患者对应的变化分别为-18.8±4.3 mmHg和-8.4±2.5 mmHg；接触高盐饮食后，血压水平再次恢复到基线。
在E部分，6名患者在服用800 mg的Zilebesira后，在第6周时的收缩压较基线降低 21.8±2.9 mmHg，并未接受附加治疗。在第6周时，收缩压高于120 mmHg的10名患者加用厄贝沙坦进行治疗，在第8周时，收缩压和舒张压的平均值变化分别为-6.3±3.1 mmHg和-3.0±1.9 mmHg。
研究结论
在单次皮下注射Zilebesira后24周内，血清血管紧张素原水平和血压均出现剂量相关的下降。在第6周后，收缩压≥120 mmHg患者联合应用厄贝沙坦可进一步降低血压。
此外，Zilebesira治疗后的血压变化可通过高盐饮食来逆转。Zilebesira的安全性相对较好，最常见的不良反应为轻微的短暂注射部位反应。
Zilebesiran Ⅱ期研究
9月7日，Zilebesira制药公司宣布用于Zilebesira在Ⅱ期临床试验达到了主要终点。
研究简介
KARDIA-1 2 期试验是一项随机、双盲 (DB)、安慰剂对照、多中心全球剂量范围研究，旨在评估zilebesiran单药治疗轻中度成人高血压的疗效和安全性。
本研究为一项随机、双盲 、安慰剂对照、多中心全球剂量范围研究2期试验，旨在评估在轻中度成人高血压患者中进行Zilebesira单药治疗的疗效和安全性。
研究共纳入了394名轻中度成人高血压患者。患者未经治疗或正在接受一种或多种降压药物稳定治疗。服用降压药物治疗的患者在随机分组前应至少进行2-4周的停药。
随后被分入安慰剂组或4个治疗组：150mg/6个月1次、300mg/6个月1次、300mg/3个月1次、600mg/6个月1次。
研究结果显示，与安慰剂组相比，Zilebesiran治疗可使血压持续降低≥15 mmHg，且疗效可长达6个月，可以半年或每季度给药一次。
此外， Zilebesiran在轻中度高血压成人患者中的安全性和耐受性较好，仅3.6%的治疗组患者和6.7%的安慰剂组患者发生了严重不良事件，但这些不良事件均与研究药物无关。
医脉通编辑自：
[1]Desai AS, Webb DJ, et al. Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. N Engl J Med. 2023; doi: 10.1056/NEJMoa2208391.
[2]公司官网