羟氯喹有个｢最佳剂量｣——血药浓度750-1200ng/ml | 研究速递

研究确定了HCQ血药浓度水平的参考范围：750-1200ng/ml；

达到该参考范围，基线时活动性SLE的几率降低了71%；在6-12个月的随访期间，达到该参考范围可使SLE复发风险降低26%；

肾功能和体重影响HCQ血药浓度，因此，密切监测具有此类危险因素的患者的血药浓度并调整剂量可能是有益的。

羟氯喹（HCQ）是系统性红斑狼疮（SLE）治疗的基石，与狼疮复发率较低、器官累积损伤较少、血栓形成事件发生率较低以及患者生存期延长有关。最近的数据显示，HCQ剂量较低与狼疮复发风险增加相关。因此，建立一个有效的HCQ血药浓度参考范围，可能有助于个体化处方HCQ剂量以预防SLE复发。

在这一背景下，美国威斯康星大学Shivani Garg博士等多位学者开展研究，在前瞻性SLE队列中确定HCQ血药浓度的参考范围，并评估了与HCQ血药浓度达到参考范围可能有关的因素。该研究9月4日发表于期刊Arthritis CareRes（Hoboken）.（影响因子4.7）。

研究方法

本项前瞻性队列研究纳入2020年9月至2021年12月在威斯康星大学麦迪逊分校风湿病诊所就诊的成人SLE患者。患者需符合1997年美国风湿病学会的SLE分类标准、2012年国际狼疮研究临床协作组（SLICC）或2019年EULAR/ACR制定的SLE分类标准，并且就诊前已服用HCQ≥3个月。

在基线访问期间检测全血HCQ水平和SLE疾病活动指数（SLEDAI），基线时活动性狼疮定义为SLEDAI≥6，复发定义为SLEDAI在随访中增加3，并伴有临床症状需要调整治疗。使用回归分析确定活动性狼疮与基线时HCQ血药浓度之间的关系，以及6-12个月狼疮常规随访期间复发和HCQ水平之间的关系。

研究结果

研究最终纳入158例SLE患者，其中92%为女性，平均年龄（±SD）为46±16岁，基线时平均eGFR为93ml/min/m2，平均SLEDAI为2.6，19%的患者在基线时为活动性SLE。42例（27%）患者完成了6-12个月的随访，其中17%的患者出现狼疮复发。

HCQ血药浓度与活动性SLE

分析发现，HCQ血药浓度在750-1200ng/ml范围内的SLE患者，活动性SLE的出现几率降低了71%（校正OR为0.29，95%CI：0.08-0.96，图1B）。而在低于750ng/ml的患者中，预估OR值无显著变化。这提示，750ng/ml是HCQ血药浓度参考范围的最佳下限。

进一步分析750-1000ng/ml、750-1100ng/ml和750-1200ng/ml血药浓度与活动性SLE的关系，发现前两个范围与活动性SLE的出现几率降低无关，而750-1200ng/ml的血药浓度与几率降低65%相关。此外，当上限从1200ng/ml增到1300ng/ml或1400ng/ml时，OR值仅发生了0.01的微小变化，表明在HCQ血药浓度存在潜在的上限效应。

图1 HCQ血药浓度与活动性SLE出现几率

HCQ血药浓度与SLE复发

使用完成随访的患者数据，分析HCQ血药浓度维持在参考范围750-1200ng/ml内是否可以降低SLE复发风险。结果发现，27例达到/维持HCQ血药浓度在参考范围内的患者中仅有1例SLE复发，而15例未达到/维持HCQ血药浓度参考范围的患者中有6例SLE复发。使用多变量logistic回归发现，相比于HCQ血药浓度低于750ng/ml的患者，HCQ血药浓度维持或达到750-1200ng/ml的SLE患者复发风险降低26%。

HCQ血药浓度的影响因素

肾功能与HCQ剂量：单变量分析中，HCQ血药浓度与eGFR呈负相关，eGFR每降低10ml/min/m²，HCQ血药浓度增加39ng/ml。根据CKD类别分类发现，与CKD1期患者相比，CKD2期患者的平均HCQ血药浓度增加100ng/ml，CKD3期和4期患者的分别增加231和471ng/ml。因此，多变量分析使用CKD3期为分界线，结果发现CKD≥3期患者的HCQ血药浓度>1200ng/ml的几率是CKD＜3期患者的6倍。

体重与HCQ剂量：在多变量分析中，体重每增加5公斤，达到高于HCQ血药浓度参考范围的几率降低5%。

研究结论

本项研究建立了HCQ血药浓度的参考范围：750-1200ng/ml。达到该参考范围降低了基线时活动性狼疮和6-12个月随访期狼疮复发的几率，分别降低71%和26%。这些发现可以指导临床医生个体化HCQ剂量，以达到该范围内的目标血药浓度。

此外，一半以上的HCQ靠肾脏清除，因此肾功能受损可能会增加HCQ血药浓度。该研究强调CKD≥3期增加出现超过参考范围血药浓度的几率，体重也会影响HCQ血药浓度。因此，对于有该危险因素的患者，研究者建议考虑常规监测血药浓度。

参考文献：Garg S, Chewning B, Hutson P, et al. A Reference Range of Hydroxychloroquine Blood Levels that Can Reduce Odds of Active Lupus and Prevent Flares[J]. Arthritis Care Res (Hoboken). 2023 Sep 4. doi: 10.1002/acr.25228. Epub ahead of print. PMID: 37667434.