超级discovery丨山高路远，勇往直前：创新方案为MZL治疗全程保驾护航

边缘区淋巴瘤（MZL）是一组B细胞淋巴瘤，起源于淋巴滤泡的边缘区。由于MZL患者人群相对较少，尚缺乏大样本前瞻性随机对照研究，因此其标准治疗方案仍存争议。但值得欣慰的是，新型抗CD20单抗、BTK抑制剂等新药的问世，正推动着MZL的治疗不断前行。

追本溯源，着眼全局：立足疾病现状，攻MZL未满足之需

立足疾病现状：分型众多、易复发，MZL的治疗亟待改善

MZL是常见的惰性淋巴瘤，在西方国家约占B细胞淋巴瘤的5%-8%，在中国约占B细胞淋巴瘤的12.5%，发病率更高^[1-2]；MZL包括黏膜相关淋巴组织结外MZL（MALT）、结内MZL（NMZL）和脾MZL（SMZL）三种类型^[1]。我国的一项纳入10002例淋巴瘤患者的流行病学分析显示，MALT、NMZL和SMZL分别占MZL的83.03%、12.00%和4.97%^[3]。

MZL可累及多种器官，其中，胃部病灶在MALT中最为常见^[1]，约占MZL的三分之一^[2]。但原发胃MALT的发病率正在逐年降低：相关研究表明，胃MALT（g-MALT）的发病率已从1997年的1.4下降到2002年的0.2并保持稳定直到2007年；g-MALT发病率的年百分比变化为-17.0%（95%CI：-26.6%~-6.2%）^[4]。在2002年前后诊断的患者中，与幽门螺杆菌（HP）感染相关的g-MALT发病率从61%显著降低到17%^[4]。MZL也是累及眼附属器的最常见淋巴瘤组织学亚型，眼附属器结外边缘区淋巴瘤（EMZL）占EMZL的8%。与此同时，支气管EMZL是最常见的肺实质淋巴瘤，在肺实质淋巴瘤中占比约70%～90%，仅次于胃、脾和眼，是最常见的结外受累部位之一^[5]。

不同EMZL具有不同的部位特异性病因，如g-MALT通常与幽门螺杆菌等病原体相关；自身免疫性疾病如干燥综合征和桥本甲状腺炎分别与唾液腺和甲状腺EMZL风险增加相关^[5]。且不同原发部位MZL的总生存期（OS）情况存在差异，其中胃MZL的10年OS率为83.1%，非胃结外MZL的10年OS率为77.3%，脾MZL的10年OS率为68.5%^[6]。

尽管国外MZL患者的寿命与正常人基本保持一致（根据SEER数据库分析的估计显示，MALT、SMZL、NMZL的5年OS率分别为88.7%、79.7%和76.5%），然而中国患者是否能够获得长期预后尚不可知^[7]，且MZL容易复发，甚至多次复发^[1]。

那么，基于MZL分型众多、易复发的现状，其治疗应该重点关注什么？

攻MZL未满足之需：MZL的治疗应以降低POD24、减少AE为目标

相关研究证实，两年内疾病进展（POD24）是MZL患者OS缩短的有力预后指标，约20%MZL患者伴POD24，此类患者的中位OS仅为3-5年；而其余80%患者的生存情况与年龄匹配的一般人群相似^[8,9]。因此，当前MZL的治疗目标应聚焦在有效控制疾病以降低POD24风险以及减少不良事件（AE），进而助力MZL患者实现高质量长生存。

那么，当前MZL的治疗现状如何？

顺势而为，探索未止：创新型抗CD20单抗推动MZL治疗不断前行

顺势而为：站在抗CD20单抗的“巨人肩膀”上，奥妥珠单抗进行机制创新

MZL患者人群相对较少，缺乏大样本前瞻性随机对照研究，其标准治疗方案仍存争议。由于MZL与滤泡性淋巴瘤（FL）均起源于滤泡^[10]，同为异质性较强、难以治愈的惰性淋巴瘤，治疗目标均为延长患者的无进展生存期（PFS）及降低POD24，因此MZL治疗可参考疾病性质相似的FL的治疗原则^[11]。大多数早期（Ann Arbor期I/II期）MZL患者可通过局部抗生素治疗（胃MALT淋巴瘤合并幽门螺杆菌感染或SMZL合并丙型肝炎病毒感染)、放射治疗（局部MALT淋巴瘤）或手术切除（乳腺或甲状腺MALT淋巴瘤和SMZL）治愈。有症状的晚期MALT淋巴瘤目前被认为是无法治愈的，通常需要全身免疫化疗。研究显示，含抗CD20单抗方案一线治疗t(11;18)或Hp阴性胃MALT缓解率高，完全缓解（CR）率可达100%。眼附件MALT患者接受含抗CD20单抗的方案与放疗生存获益相当但安全性更好。SMZL患者中疗效和安全性优于脾切除，当患者有严重的骨髓或其他部位浸润、淋巴结肿大及一般情况较差不能耐受手术时，脾切除不再作为首选方案^[12-15]。当前对于晚期MZL患者的一线治疗策略尚未达成共识，已证实的是抗CD20单抗与其他化疗药物如苯达莫司汀或蒽环类药物联用治疗MZL患者兼顾疗效与安全性^[1]。

根据2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤指南推荐，抗CD20单抗已成为贯穿MZL治疗全程的重要药物：对于原发胃以外部位的I/II期结外MZL和I/II期结内MZL不适合放疗的患者，可考虑抗CD20单抗单药治疗。对于HCV阴性且具有脾肿大导致的血细胞下降或不适症状的脾MZL患者，首选抗CD20单抗治疗。对于III~IV期患者根据症状选择观察、抗CD20单抗±化疗或BTK抑制剂治疗。一线治疗后肿瘤缓解的患者，可考虑抗CD20单抗维持治疗^[10]。

而全球首个人源化糖基化修饰的II型抗CD20单抗奥妥珠单抗的问世，或能进一步提升抗CD20单抗在MZL中的治疗潜能：奥妥珠单抗能够降低免疫原性增强；直接细胞死亡作用（DCD）；促进效应细胞结合，增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性/吞噬（ADCC/ADCP）作用^[16-18]。

那么，进行机制创新的抗CD20单抗奥妥珠单抗为MZL的治疗带来了怎样的进展？

探索未止：创新型抗CD20单抗贯穿MZL治疗全程，推动MZL治疗不断前行

1、奥妥珠单抗用于初治早期MZL患者积极探索中：

根据2023年CSCO淋巴瘤指南^[10]推荐，奥妥珠单抗可用于不适合放疗的MZL患者；目前，OLYMP-1研究正在探索奥妥珠单抗单药治疗不适合局部放疗的初治MZL患者的治疗效果^[19]，期待该研究结果的最终公布。对于适合放疗的MZL患者，基于最新公布的Ⅱ期GAZAI研究结果，奥妥珠单抗+低剂量放疗可为早期FL带来更深缓解，临床上也有观点认为奥妥珠单抗与放疗联用或能减少放疗的不可逆的副作用，进而助力早期MZL患者高质量长生存。

2、奥妥珠单抗一线治疗初治MZL带来生存获益趋势：

GALLIUM研究（NCT01332968）是一项国际、多中心、开放标签、随机、III期临床试验，对比了以奥妥珠单抗联合化疗（G-chemo） vs 利妥昔单抗联合化疗（R-chemo）一线治疗晚期惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者的疗效及安全性。1401例患者入组1:1随机接受奥妥珠单抗或利妥昔单抗联合化疗，其中1202例为FL（奥妥珠单抗组n=601；利妥昔单抗组n=601），199例为MZL；MZL队列195例患者纳入意向治疗人群（奥妥珠单抗组n=99；利妥昔单抗组n=96）。两组基线患者特征平衡良好。中位7.9年的随访结果显示，奥妥珠单抗组患者研究者评估的PFS显著性优于利妥昔单抗组（7年PFS率分别为63.4%和55.7%；HR=0.77；P=0.006）。遗憾的是，由于GALLIUM研究并非预先针对MZL人群进行设计，研究者对MZL亚组进行了回顾性、探索性分析，最终分析结果显示，在MZL人群中即使G-chemo组患者伴随结外受累、骨髓浸润、大肿块（≥7cm）比例均较R-chemo组更多，但其7年PFS率（P=0.26）、无事件生存（EFS）率（P=0.22）、至下一次治疗时间（TTNT）（P=0.27）均较R-chemo组更优，表明G-chemo在MZL患者一线治疗中具有临床获益趋势，其探索前景仍然值得期待^[20]。

3、奥妥珠单抗可延缓复发/难治（R/R）MZL患者的疾病进展，已获国内外指南优先推荐：

LYSA Ⅱ期临床研究探索了奥妥珠单抗+维奈克拉+阿替利珠单抗（G-Atezo-Ven）治疗R/R FL或MZL的疗效和安全性，该研究共入组20例MZL患者（NMZL=13，EMZL=5，SMZL=2），8个周期治疗结束时CT评估MZL组的客观缓解率（ORR）为66.76%（CR率为16.7%，部分缓解[PR]率为50.0%），中位随访11.9个月时，仅21.4%的缓解者发生复发/进展^[21]。

GADOLIN研究是一项开放标签、随机化、多中心Ⅲ期临床试验，共纳入413例利妥昔单抗难治性iNHL患者，按1:1随机接受奥妥珠单抗联合苯达莫司汀（GB）治疗或苯达莫司汀单药诱导治疗，治疗6个周期，每28天为1个周期，之后进入奥妥珠单抗维持治疗2年。结果显示，奥妥珠单抗联合方案可延长利妥昔单抗难治性iNHL患者的PFS和TTNT，该研究中包括47例MZL患者，期待进一步亚组分析结果^[22]。

图1.GADOLIN研究中，奥妥珠单抗治疗iNHL的疗效数据^[17]

基于奥妥珠单抗用于R/R MZL的优势疗效与安全性，国内外指南均推荐其作为R/R MZL治疗的优选方案。其中，美国国家综合癌症网络（NCCN）B细胞淋巴瘤指南（2023 v5版）推荐R/R MZL患者首选苯达莫司汀+奥妥珠单抗方案，奥妥珠单抗+来那度胺为其他推荐。若MZL患者二线应用奥妥珠单抗+苯达莫司汀则首选序贯奥妥珠单抗维持治疗（利妥昔单抗难治性疾病）（2A类推荐）^[23]。2023年CSCO淋巴瘤指南推荐有症状的Ⅲ~Ⅳ期MZL患者首选奥妥珠单抗+苯达莫司汀/CHOP/CVP方案（Ⅰ级推荐）^[10]。

山高路远，砥砺前行：创新药物在MZL治疗中仍大有可为

MZL是临床表现、生物学、病因学和治疗具有相当大异质性的惰性淋巴瘤，与FL疾病性质及治疗原则相似，目前仍难以治愈，延长患者PFS、降低POD24是当前的治疗目标。抗CD20单抗凭借其优异的疗效和安全性显著改善了MZL患者生存结局，已成为贯穿MZL治疗全程的重要治疗药物。基于既往研究中含新型抗CD20单抗奥妥珠单抗方案（G-CHOP、G-CVP、GB、G-Atezo-Ven、奥妥珠单抗+来那度胺[G-Len]等）为MZL患者所带来的持续缓解及良好耐受性，含奥妥珠单抗的无化疗方案正助力MZL的临床治疗迈向新征程。

奥妥珠单抗与BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂、抗CD47单抗、免疫检查点抑制剂、双抗等新药的联合方案在MZL治疗中均具有一定的潜力。目前临床上正在开展多项相关的临床研究，如奥妥珠单抗联合维奈克拉和Magrolimab（NCT04599634）、奥妥珠单抗联合伊布替尼（NCT03198026）、奥妥珠单抗联合Glofitamab（NCT03075696）、奥妥珠单抗联合Polatuzumab和来那度胺（NCT02600897）、奥妥珠单抗联合Mosunetuzumab（NCT05169658）等方案均具有探索MZL患者更佳生存结局的治疗前景，值得期待。